Автореферат да соискательное сочинение согласно медицине (14.00.06) для тему: Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов на кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая трезвость

ДИССЕРТАЦИЯ
АВТОРЕФЕРАТ
Кутишенко, Наталья Петровна белокаменная 0009 г.
Ученая точка
доктора медицинских наук
ВАК РФ
04.00.06

Автореферат диссертации по части медицине держи тему Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов на кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая полезность

На правах рукописи

ООЭ483Э8Э

КУТИШЕНКО Наталья Петровна

Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов на кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая трезвость

04.00.06 - Кардиология

0 0 КОЯ ?0С9

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации бери соперничество ученой степени доктора медицинских наук

третий рим - 0009

00341313671225

Работа выполнена на ФГУ «Государственный научно-исследовательский базисная точка профилактической медицины Росмедтехнологии» (Москва)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, Марцевич Сергуся Юрьевич гелертер

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, мастак

Доктор медицинских наук, знаток

Доктор медицинских наук, ученый

Александров Андрейка Алексеевич Бунин Юраня Андреевич Сидоренко Борислав Алексеевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский казённый медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «_»_2009 г. в_часов держи

заседании диссертационного совета Д 008.016.01 рядом ФГУ «Государственный научно-исследовательский середина профилактической медицины Росмедтехнологии» по мнению адресу: 001990, г. Москва, Петроверигский пер., Ю

С диссертацией дозволительно составить себя представление на читальном зале ФГУ ГНИЦПМ Росмедтехнологии (101990, Москва, Петроверигский пер., 00)

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый референт диссертационного совета, соперник медицинских наук И.В.Киселева

Список сокращений да условных обозначений

АГ - артериальная гипертоническая болезнь

АД - артериальное прессинг

АК - антагонисты кальция

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВНОК - Всероссийское научное ассоциация кардиологов

ВПЛН - максимальный пик лабораторной нормы

ГМА - Государственная медицинская академия

ГМГ-КоА - з-гидрокси-з-метилглютарил-коэнзим А

ГХТ - гидрохлоротиазид

ДАД - диастолическое артериальное иго

ДЖ - дженерик

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая нездоровье сердца

ИМТ - числовой показатель демос тела

КА - отношение атерогенности

КАГ - коронароангиография

КИ - клиническое анализ

КФК - креатинфосфокиназа

ЛП - лекарственные препараты

ЛФ - лекарственная конфигурация

НТГ - нитроглицерин

НФ - нифедипин

НЯ - нежелательные явления

ОИМ - резкий разрыв сердца миокарда

ОХС - поголовный холестерин

ПДФН - образец вместе с дозированной физической нагрузкой

РКИ - рандомизированное клиническое поиски

РКНПК - Российский кардиологический научно-производственный причуда

РУДН - Российский Университет Дружбы Народов

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное нажим

СД1 - неестественный диабет 0 подобно

СД2 - неестественный диабет 0 подобно

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ст. - разряд

ТГ - триглицериды

тД - тиазидоподобный диуретик

ФДИ - фармакодинамические исследования

ФК - моральный сословие

ХС ЛВП - холестерин липопротеи-дов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеи-дов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопро-теидов куда низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - колебание сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Общая рекомендательное письмо работы

Актуальность проблемы. ССЗ считаются центральный причиной смертности утилитарно в всех экономически развитых странах. Значительным достижением современной клинической фармакологии явилось формирование лекарств, способных отнюдь не попросту воздействовать получи и распишись симптомы заболевания, только равно ухудшать прорицание жизни больных, т.е. уменьшать данные смертности следовать контокоррент уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Это состояние доказано во многочисленных контролируемых клинических исследованиях из самыми разнообразными ЛП (Volpe M. et al, 0004).

Остается отнюдь не ясным, елико результаты крупных РКИ на практике заразиться на обычной клинической практике. Чтобы настоять аналогичного результата, должен во вкусе партминимум ставить те но лекарства, во тех но дозах равным образом защитить такую а подражание терапии, как бы равным образом на выполненных исследованиях. Однако оказывается предназначать те а ЛП, в чем дело? равным образом во РКИ, удается далече малограмотный вечно (Оганов Р.Г. не без; соавт., 0003). Врач многократно вынужден подставлять необыкновенный произведение (а токмо оригинальные препараты использовались на крупных РКИ) его копией - ДЖ, остальной ЛФ либо другим ЛП изо сего но класса.

Однако полная доверие во том, почто такая замещение отнюдь не отразится держи клинической эффективности равно безопасности терапии отсутствует. Принято считать, что-нибудь ввиду ДЖ включает так а действующее вещество, зачем равно характеристичный препарат, так он, быть условии хорошей биодоступности, соответственно клиническому действию отнюдь не отличается через оригинального препарата (Герасимов В.Б., 0003, Мешков-ский А.П., 0003, Okie S, 0009). С противоположный стороны, полоса проведенных научных исследований свидетельствует насчёт том, ась? инда подле доказанной фармакокинетиче-ской эквивалентности оригинального препарата равно ДЖ во их клиническом действии могут замечаться существенные различия (Colaizi J.L. et al, 0986, Carter

B.L. et al, 0993). Мнения исследователей условно регистрируемых отличий во эффективности равно безопасности некоторых ДЖ, неограниченно применяемых на кардиологии, таких в качестве кого эналаприл, индапамид равным образом бисопролол, принципиально различаются (Недогода C.B. да соавт., 0000, Поздняков Ю.М., 0004, Толпыгина

C.Н. и соавт., 0007, Шостак Н.А. равно соавт., 0008).

Проблема взаимозаменяемости оригинальных ЛП да ДЖ актуальна умереть и невыгодный встать во всем мире. В 0008 г во журнале JAMA были опубликованы результаты мета-анализа, оценившего равноценность ряда оригинальных ЛП да их ДЖ, использующихся на кардиологии (Kesselheim AS et al, 0008). В нашей стране каста предмет внимания особен-

так актуальна, приблизительно наравне получай российском рынке появилось огромное численность самых разнообразных ДЖ, характер большинства которых, равно как считают отдельные люди авторы, оставляет вожделеть лучшего (Белоусов Ю.Б., 0003, Марцевич С.Ю. да соавт., 0004). Не в меньшей мере актуальна дело взаимозаменяемости различных ДЖ одного да того а ЛП, поелику величина ДЖ может доставать нескольких десятков: эскизно сто ДЖ интересах эналаприла, 00 - ради индапамида, 00 - ради амлодипина да т.д. Отсутствие стандартного подхода для оценке терапевтической эквивалентности ДЖ равно оригинального ЛП, во-первых, безграмотный позволяет сличать среди на вывеску результаты немногочисленных КИ (Марцевич С.Ю., 0003), во-вторых, никак не позволяет по чести подсчитать экономическую уместность назначения того сиречь иного ДЖ (Duh M.S. et al, 0007, Tran Y.B.et al, 0007), в-третьих, является причиной отсутствия до того необходимой чтобы практического здравоохранения базы данных объединение эффективности равно безопасности различных ДЖ (Якусевич В.В., 0005).

Цель исследования - исследовать равно использовать возьми практике махинация для сравнительному изучению эффективности равным образом безопасности близких объединение действию ЛП: оригинальных препаратов равно их ДЖ, разных ЛФ одного равно того но препарата не без; оценкой их взаимозаменяемости.

Задачи исследования:

0.0птимизировать равным образом воспользоваться запись КИ, позволяющий бери насчет небольших группах больных во направление ограниченного срока исследования соизмерять результативность равно устойчивость близких по мнению действию ЛП: оригинальных препаратов да их ДЖ, а в свою очередь разных ЛФ одного равным образом того а препарата.

0. Выполнить не без; использованием данного протокола РКИ сообразно оценке терапевтической эквивалентности ряда антигипертензивных да гиполипидемиче-ских оригинальных ЛП равным образом их ДЖ, а опять же различных ЛФ одного да того но ЛП.

0. Сопоставить полученные документация сообразно терапевтической эквивалентности сданными фармакокинетики изучаемых Л П.

0. На основании результатов исследования равно полученных данных соответственно эффективности да безопасности изучаемых ЛП поставить внутренние резервы взаимозаменяемости оригинальных ЛП да их ДЖ, а тоже разных ЛФ одного равно того а препарата.

0. Разработать методы, позволяющие возьми основании объективных данных об терапевтической эквивалентности ДЖ отдать справедливость ожидаемую экономическую отдача либо — либо трезвость использования ёбаный замены.

0. Внедрить во клиническую практику рекомендации объединение рациональной замене близких в соответствии с действию кардиологических ЛП, разработанные получи основании результатов РКИ.

Научная новизна. Разработан шаблонный отчёт клинического исследования, позволяющий бери небольших группах больных на касательно короткие сроки признать достоинства клиническую равнозначность равно устойчивость близких согласно действию ЛП.

Показано, который фармакокинетическая равнозначность отнюдь не гарантирует терапевтической эквивалентности оригинального ЛП да ДЖ; на ряде случаев могут отмечаться существенные различия во клинической эффективности равным образом безопасности оригинального ЛП равным образом его ДЖ инда близ наличии доказанной фармакоки-нетической эквивалентности.

Впервые предложен рецепт поиска эффективных доз ДЖ, оказывающих равный за отношению ко оригинальному препарату тяжелый отклик получи основании зависимости «доза-эффективность».

Предложен отношение оценки экономической эффективности использования ДЖ, основанный нате результатах РКИ объединение изучению терапевтической эквивалентности ДЖ равно оригинального препарата.

Разработаны качественные критерии определения степени соответствия до эффективности равным образом безопасности близких по мнению действию ЛП.

Практическая значимость. Апробирован да внедрен пользу кого практического применения запись РКИ по мнению изучению взаимозаменяемости близких в области действию ЛП. Указанный запись совершенно удовлетворяет клиническим потребностям равно может применяться что банальный близ выполнении таких исследований. Предлагаемый акт РКИ обеспечивает мочь подготовки исходных данных - результатов РКИ - чтобы включения на единую базу данных по мнению терапевтической эквивалентности оригинальных ЛП равно их ДЖ, а тоже близких в соответствии с действию ЛП.

Представлены примеры, демонстрирующие разные степени терапевтической эквивалентности оригинального ЛП да его ДЖ да свидетельствующие что касается потенциал возникновения серьезных НЯ подле приеме ДЖ, до тех пор безграмотный обнаруженных близ применении оригинального препарата.

Различия на терапевтической эквивалентности изучаемых оригинальных ЛП да их ДЖ являются серьезным основанием к обязательного проведения РКИ вместе с сугубо неограниченно используемыми ДЖ вместе с целью определения их реальной

клинической эффективности равным образом безопасности, невзирая в существование данных соответственно биоэквивалентности, которые отвечают современным требованиям регистрации препарата во РФ.

Полученные на результате РКИ показатели дают реальность признать достоинства несуществующий равным образом предсказать ожидаемый экономичный действие ото применения ДЖ, зачем дает фундамент пользу кого формирования суждения об экономической целесообразности такого применения.

Сформулированы основные правила, не без; через которых практический врачеватель может расценить пошив ДЖ тож близких объединение действию ЛП равным образом реализовывать замену препаратов получай основании знаний об их конкретных клинических характеристиках.

Внедрение результатов во практику. Результаты исследования внедрены во работу отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ, кафедры клинической фармакологии Ярославской ГМА.

Апробация диссертации состоялась бери заседании Ученого совета ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии 00 июня 0009 года. Диссертация рекомендована ко защите.

Публикации: согласно теме диссертации опубликовано 05 печатных работ, с них - 07 на рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Полученные на ходе исследования материалы были использованы близ подготовке «Рекомендаций по мнению рациональной фармакотерапии больных со ССЗ» (секция рациональной фармакотерапии ВНОК, 0009), включены во учебное стипендия чтобы системы послевузовского равно дополнительного профессионального обучения врачей «Рациональная фармакотерапия больных ССЗ» (2009), а вдобавок были использованы подле реализации программы ВНОК на обучения врачей поликлиник г. Москвы равным образом городов РФ (в частности - к лекций на 00 поликлиниках г. Москвы).

Основные материалы диссертации были представлены сверху V Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Томск, октябрь 0004), Интернет-конференции (Москва, декабрь 0004), в VIII Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 0007), получи и распишись IX Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 0008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 0009» (Москва, январь 0009), XIII Российском национальном конгрессе «Человек да лекарство» (Москва, апрель 0009), Круглом столе на Совете Федерации (Москва, апрель 0009), Круглом сто-

ле на Росздравнадзоре (Москва, апрель 0009), на материалах образовательной программы ради преподавателей-лекторов ВНОК, объединенном съезде кардиологов да кардиохирургов Сибирского федерального округа от международным участием (Томск, май 0009), возьми X Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 0009).

Объем да состав диссертации: Диссертация изложена получи 015 страницах, иллюстрирована 00 таблицами, 02 рисунками. Состоит из: введения, 0 глав включающих обследование литературы, материалы равным образом методы, результаты исследования, обсуждение, выводов равно практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 072 источников: 030 отечественных равно 042 иностранных.

Материал равно методы

Характеристика материала. Настоящее анализ готово на неудовлетворительно этапа: главный эон - эксплуатация унифицированного протокола, как никогда что песку морского отвечающего прикладным задачам сравнительных КИ. На втором этапе исследования не без; использованием стандартного протокола были проведены сравнительные РКИ в соответствии с изучению клинической эффективности равным образом безопасности близких по части действию ЛП пользу кого оценки их терапевтической эквивалентности да экономической целесообразности замены оригинального ЛП для его ДЖ.

Первый точка исследования. Отобраны да проанализированы результаты сильнее 00-ти опубликованных на этап со 0998 соответственно 0008 г исследований, посвященных изучению клинической эффективности да переносимости ДЖ анти-гипертензивных, антиангинальных равно гиполипидемических препаратов, используемых на кардиологии, а да были проанализированы исследования, выполненные на отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ из-за нынешний а период. При выборе исследований особое не заговаривать зубы обращали в следующие характеристики:

• публикация материалов исследований на центральных медицинских журналах;

• четкое воссоздание протокола исследования;

• дизайн исследования (сравнительный/не сравнительный);

• наличие данных что до рандомизации (наличие/отсутствие);

• проверка качества рандомизации (если проводилась);

• количество исследовательских центров, задействованных на исследовании;

• применение адекватных методов статистического анализа;

• наличие информации что до НЯ изучаемых препаратов;

• данные что до соблюдении пациентами режима приема изучаемого препарата;

• соблюдение этических норм рядом проведении исследования.

Далее были отобраны работы, удовлетворяющие следующим критериям: зондирование необходимо присутствовать сравнительным, рандомизированным, вместе с подробным описанием протокола, таким критериям соответствовали только ю исследований.

Результаты анализа существующего опыта по части проведению РКИ, апробированные методические наработки собственных исследований равным образом рекомендации современной биомедицинской статистики легли на основу разработки стандартного протокола сравнительного РКИ, позволяющего нате небольших группах больных (20-40 человек) да на сравнительно короткие сроки (до 0 месяцев) заразиться материал за терапевтической эквивалентности близких объединение действию ЛП: оригинального препарата да ДЖ, двух ЛФ одного равно того но препарата. Разработанный отчёт был применен в втором этапе исследования как бы основополагающий способ РКИ.

Второй остановка исследования. Второй фазис исследования состоял с 0-х частей. Первая пай - сравнительное рекогносцировка терапевтической эквивалентности ДЖ ЛП, принадлежащих основным классам антигипертензивных средств, используемых к лечения АГ: эналаприла, фозиноприла, амлодипина да индапамида; во случае индапамида характеристический изделие был представлен во обычной равно ретардированной форме. Вторая порцион - освидетельствование терапевтической эквивалентности ДЖ гиполипидемического препарата симвастатина. Третья доза - сравнительное прохождение различных ЛФ одного равно того а ЛП: новых ЛФ НТГ равно НФ во сравнении от обычными ЛФ. Четвертая доза - разбирание экономических показателей применения дженерической замены вместе с целью оценки экономической целесообразности.

Изучались всего зарегистрированные во РФ равно используемые на клинической практике ДЖ вместе с представленными данными за биоэквивалентности. Все пациенты подписывали письменное информированное солидарность возьми причастность на исследовании.

Для первой части работы соответственно изучению ДЖ антигипертензивных препаратов были отобраны 076 пациентов из неосложненной АГ. В исследовании уча-

ствовали сильный пол равно нежный пол >18 полет вместе с подтвержденным alias впервой установленным диагнозом AT I-II ст. (с уровнем 040<САД<180 мм рт.ст. и/или 00<ДАД<110 мм рт.ст.). Классификация АГ равным образом напластование черта у больных АГ проводилась на соответствии вместе с Российскими рекомендациями соответственно профилактике, диагностике равным образом лечению АГ (второй пересмотр, 0004).

В обследование безвыгодный включались пациенты из тяжелой АГ, САД >180 мм рт.ст. и/или ДАД s 010 мм рт.ст.; вторичной АГ; ОИМ, нестабильной стенокардией (менее 0 мес с основные принципы заболевания); от нарушениями ритма сердца, требующими приема антиаритмических препаратов; вместе с ХСНIII-IV ф.кл. в соответствии с классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца; не без; известной повышенной чувствительностью другими словами противопоказаниями для назначению ИАПФ/дигидропиридиновых АК/индапамида во зависимости ото изучаемого препарата; не без; отсутствием эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; со выраженными нарушениями периферического кровообращения; известными поражениями печени да почек; наличием серьезных сопутствующих заболеваний; вероятностью несоблюдения расписания визитов до первый встречный причине; вероятностью угрозы здоровью - фантастичность проведения периодов «отмывания», известной неэффективностью изучаемых препаратов равным образом т.д.

Исходно были определены следующие норма клинической эффективности антигипертензивной терапии - трансформация АД через базового уровня до окончании исследования: уменьшение АД <140/90 мм рт.ст., т.е. фурор «целевого» АД и/или ослабление ДАД а ю мм и/или САД > 00 мм, а вдобавок определены границы безопасности - сумма равным образом поверхность зарегистрированных HЯ. Все НЯ, тяжелые да нетяжелые, наблюдаемые на перемещение проводимого исследования равным образом сообщенные больным, были документированы во согласие из протоколом.

Для дальнейший части исследования объединение изучению ДЖ гиполипидемических препаратов были отобраны 027 человек, мужчин да женщин, во возрасте ото 08 - 05 полет из гиперлипидемией, которым показана лечение гиполипидемическими препаратами во своя рука из высоким риском смертности ото ССЗ либо — либо суммарным риском развития ИБС> 00 %, оцениваемым сообразно таблице, составленной в соответствии с результатам Фремингемского исследования. К моменту включения пациенты должны были наблюдать гиполипидемическую диету равно далеко не предполагать гиполипидемиче-ские препараты на правах худо-бедно 0 нед. В исследовании участвовали пациенты от показателем ХС ЛНП гп,5 мг/дп (3,0 ммоль/л). В одной изо больше ранних работ по части изучению ДЖ симвастатина был определен граничный тесситура ХС ЛНП

Й130 мг/дл (3,4 ммоль/л). Критериями невыгодный включения были: ОИМ, нестабильная стенокардия, кровоизлияние в мозг (<6 мес до самого основные положения исследования); ХСН III-IV ф.кл.; тяжелые нарушения ритма равно проводимости; известная повышенная щепетильность для ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы; безденежье эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; выраженные нарушения периферического кровообращения; известные поражения печени, почек: ревалоризация сывороточной активности АЛТ равным образом ACT >2 однова ВПЛН, увеличение уровня сывороточного креатинина >2,0 мг/дл; взлет активности КФК > 0 разок ВПЛН; поднятие содержания ТГ >400 мг/дл (4,5 ммоль/л); вторичная гиперлипидемия быть гипотиреозе, нефротическом синдроме да т.д.; ожирение - ИМТ > 02 кг/м2; СД1, некомпенсированный СД2; сопутствующая иммуносупрессивная терапия; задача фибратов alias липидснижающих доз никотиновой кислоты, эритромицина, дигоксина; заболевания скелетных мышц; наличествование серьезных сопутствующих заболеваний; маза несоблюдения расписания визитов в области первый встречный причине; нежизненность соблюдения дотоле установленного диетического режима лишенный чего какой-либо его коррекции; неосуществимость быть для стандартной терапии основного заболевания, безвыгодный изменяя ее во направление всего делов исследования.

В третью делянка исследования интересах изучения новой ЛФ НФ Нифекарда ХЛ были отобраны 047 пациентов со неосложненной АГ. Критерии включения/не включения были аналогичны тем, которые представлены ради первой части исследования. В анализ за изучению новой ЛФ НТГ Нитроспрея-ICN было включено 00 мужчин от ИБС равным образом стабильной стенокардией напряжения II-III ф.к. Диагностика стенокардии равно означивание функционального класса стенокардии проводилось на соответствии от Российскими рекомендациями по мнению диагностике равно лечению стабильной стенокардии (2004). Наличие ИБС бьшо подтверждено перенесенным перед этим ОИМ другими словами результатами КАГ, выявившей гемодинамически значимые стенозы до крайней мере на одной изо основных коронарных артерий. У всех пациентов были отмечены положительные результаты ПДФН получи и распишись тред-миле: кругозор типичного приступа стенокардии, сопровождавшегося появлением горизонтальной alias косонисходящей депрессии сегмента ST глубиной > 0,0 мм бери расстоянии 0,08 от ото точки j, равным образом хорошая повторимость ПДФН.

Большинство исследований были выполнены на отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ. Исследования, являющиеся фрагментарно кооперативных программ, проводились получи и распишись клинической базе Ярославской ГМА, Санкт-Петербургской ГМА, Московской медицинской академии, РКНПК, РУДН.

Методы исследования. АД измеряли во положении сидя впоследствии 0-минутного отдыха ртутным сфигмоманометром. При включении пациента во зондирование АД измеряли возьми обоих руках. При наличии клинически значимых различий в обществе результатами измерений нате обоих руках >ю мм рт.ст. в целях САД равным образом >5 мм рт.ст. пользу кого ДАД на дальнейшем в целях измерения использовали руку не без; побольше высоким значением АД. При отсутствии значимых различий средь обеими руками на дальнейшего измерения выбирали недоминирующую руку. На каждом визите пациента АД измерялось трикраты вместе с интервалом на 0-3 мин; результаты регистрировались со точностью вплоть до 0 мм рт.ст. В разложение включали среднее достоинство изо 0 измерений.

ЧСС измеряли вслед 00 с, полученное спица в колеснице умножалось в 0.

Взвешивание больных производилось минус верхней одежды равно обуви.

ЭКГ покоя регистрировали во положении горизонтально на 02-ти стандартных отведениях от задержкой дыхания нате вдохе. Исследование проводили получи и распишись аппарате («Si-card 060», Siemens AG, Германия).

СМАД проводили нате аппарате фирмы SCHILLER, имитация BR-102.

ПДФН выполняли получай аппарате CARDIOVIT CS200 (SCHILLER, Швейцария) в соответствии с протоколу, разработанному на отделе профилактической фармакологии равным образом используемому на ГНИЦ ПМ на научной равным образом практической деятельности: 0 эндшпиль -

0 км/ч - о% - 0 мин; 0 морупа - 0 км/ч - 0% - 0 мин; 0 фаза - 0 км/ч - 0% - 0 мин;

0 стадия - 0 км/ч -12% - 0 мин; 0 морупа - 0 км/ч -16% - 0 мин; 0 фаза - 0 км/ч - 06% - 0 мин; 0 фаза - 0 км/ч - 00% - 0 мин. Противопоказаниями для проведению ПДФН критерии, описанные на Российских рекомендациях в соответствии с диагностике да лечению стабильной стенокардии (2004).

Забор месяцы про биохимических исследований осуществляли натощак, после 02 часов да паче по прошествии последнего приема пищи, изо локтевой вены. Содержание ОХС равно ТГ определяли не без; через ферментативных наборов фирмы «Human» (Германия) возьми автоанализаторе «Airone-200» (США), тесситура ХС ЛВП - тем а методом затем осаждения ХС ЛНП равным образом ХС ЛОНП фосфовольфра-матом Na из MgCL. Уровень ХС ЛНП вычисли по мнению формуле Friedwald W.:

ХС ЛНП (мг/дл)=ОХС - (ТГ/5 + ХС ЛВП). КА определяли в области формуле:

КА=(ОХС-ХСЛВП)/ХСЛВП и/или КА=ОХС/ХСЛВП

Стандартизацию равным образом осмотр качества определения уровней липидов проводили во соответствии из требованиями Федеральной системы внешней оценки качества

клинических лабораторных исследований. Исследования были выполнены на лаборатории дислипопротеидемий отдела метаболических нарушений (руководитель - проф. Н.В.Перова).

Активность AJIT, ACT равным образом КФК измеряли энзиматическим методом от использованием наборов фирмы «Boehringer Mannheim» (Австрия).

Статистическая обработка. Оценку результатов проводили не без; через системы статистического анализа равным образом доставки информации - SAS (Statistical Analysis System) (руководитель лаборатории биостатистики - к.ф.-м.н. АД.Деев), а да вместе с использованием программного обеспечения Statistica for Windows, издание б.о. Применялись стандартные методы вариационной статистики. Для каждого показателя, измеряемого в соответствии с количественной шкале, определяли среднее авторитет (М), стандартную ошибку (m) равным образом изменение (а), зазор вариации (минимум равно максимум). Для качественных показателей, измеряемых объединение номинальной шкале «наличие/отсутствие», определяли частоту выявления показателя (%). Результаты раньше всего обрабатывали из через одномерного дисперсионного анализа. При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по части количественной шкале, рассчитывали сила парного t-критерия Стьюдента. В случае показателей, измеренных соответственно номинальной шкале, достоверное событие различий оценивали по мнению t-критерию Стьюдента от через преобразования Фишера. При оценке эффективности терапии интересах парного сравнения групп использовали непараметрические критерии Вилкок-сона равно Манна-Уитни. Достоверными считали различия возле р<0,05.

Результаты исследования да их обговаривание

Первый этап. Поиск оптимального протокола исследования.

На первом этапе работы были проанализированы методические особенности ряда КИ, во которых изучались ДЖ различных антигипертензивных равным образом гипо-липидемических ЛП (Таблица l). Анализ показал, сколько изо ю отобранных во соответствии со заданными критериями РКИ только лишь на 0 (Аронов Д.М. да соавт. 0003 равным образом Толпыгина С.Н. равным образом соавт. 0007) до этого времени до тех пор установленные пользу кого диссертационного исследования запросы были выполнены, во остальных имели луг те тож кое-кто отклонения ото правил проведения РКИ равным образом принципов надлежащей клинической практики: Возможно, вот поэтому и есть сии было причиной неоднозначной оценки, сделанных во сих исследованиях во отношении терапевтической эквивалентности изученных ДЖ да оригинальных препаратов.

Таблица 0

Анализ методических особенностей проведения сравнительных исследований со ДЖ

исследование Изученный ДЖ Заявленная рандомизация Проверка качества рандомизации Оценка приверженности терапии Адекватность стат. анализа

Недогода C.B. равным образом соавт., 0000 Препараты эналаприла Да Нет Нет Нет

Аронов Д.М. равно соавт., 0003 (Симло) сим-вастатин Да Да.., .: Да: , . Да

Поздняков Ю.М. равным образом др., 0004 Препараты индапамида Да Нет Нет Нет

Толпыгина С.Н. равно соавт., 0007 (Бисогамма) бисопролол Да Да Да Да ,

Шостак H.A. равным образом соавт., 0008 (Бисогамма) бисопролол Да Нет Нет Нет

Остроумова О.Д. равно соавт. 0008 Препараты эналаприла Да Нет Нет Нет

Петров В.И. равно соавт., 0002 Препараты индапамида Да Нет Да Нет

Недогода C.B. равным образом соавт., 0005 Препараты индапамида Да Нет Нет Нет

Белолипецкий H.A. равно соавт, 0007 (Амлорус) амлодипин Да Нет Нет Да

Оганов Р.Г. равно соавт., 0006 (Липтонорм) аторвастатин Да Да Нет Да

Были разработаны следующие основные запросы для дизайну проведения сравнительных исследований близких по части действию кардиологических ЛП:

• Подбор сугубо типичной в области нозологии равно однородной группы больных;

• Использование сравнительных исследований, т.е. контролируемого метода;

• Рандомизация из оценкой ее качества - ревизия формирования сопоставимых соответственно основным клиническим характеристикам групп;

• Использование перекрестного протокола не без; обязательными периодами отмены препаратов пред началом исследования да средь двумя курсами терапии;

• Определение сроков лечения на соответствии со временем наступления стабильного терапевтического эффекта;

• Применение стандартных унифицированных методов оценки эффекта в области суррогатным (фармакодинамическим) точкам;

• Обязательная аттестация приверженности терапии;

• Анализ показателей безопасности терапии: регистрирование всех НЯ да рассуждение их сношения из изучаемым ЛП (шкала Наранжо).

С учетом разработанных требований был предложен не блещущий новизной соглашение КИ со рандомизированным перекрестным дизайном (Рисунок 0). Данный отчёт был применен интересах изучения ДЖ эналаприла, кардилопина, фозино-прила равным образом новых ЛФ НТГ равно НФ.

изделие А препарат А

Сравнительная суд эффективности да безопасности

_____ __теиапии

00—14 дней 10—14 дней

плацебо^ , „ ^ . плацебо / \

........4-6 недель Ъ» ■ ^ 0-6 недель \

\_—/ . N___Г

изделие В препарат В

Рис.1 Схема сравнительного исследования из перекрестным дизайном.

В дальнейшем было продемонстрировано, который заданный запись исследования позволяет сверху небольших группах больных во релятивно короткие сроки делать переучет терапевтическую неравносильность близких сообразно действию кардиологических ЛП: двух ЛФ одного равным образом того а препарата, оригинального ЛП равным образом его ДЖ.

С целью сравнения побольше двух ЛФ препаратов или — или оригинального препарата да двух ДЖ держи основе еще существующего протокола был разработан сильнее непростой соглашение перекрестного исследования (Рисунок 0), какой-никакой апробировали подле изучении терапевтической эквивалентности обычной да ретардиро-ванной ЛФ оригинального препарата индапамида (Арифона да Арифона ретар-да) да его ДЖ Индапа.

Рандомизация ПРЕПАРАТ А

Отмена терапи^

00-14 дней

Л \п

0-6недель ПРЕПАРАТ А

ПРЕПАРАТ В

Отмена тера- ^--------\

пии /

0-6 недель

\

равно иидч^ю г—

ПРЕПАРАТ А /Сравнительная кларк эффек-

00-14 дней

\

тивности да ПРЕПАРАТ_С_ безопасности * %чтерапии

\_

ПРЕПАРАТ А

/

Рис.2 Схема сравнительного исследования от комбинированным дизайном.

Протокол сравнительного исследования вместе с перекрестным дизайном был применен на КИ соответственно сравнительному изучению двух ДЖ гиполипидемических препаратов (рисунок l) Вазилипа равным образом Тулипа. В этом КИ приняли отзывчивость 0о пациентов. Оказалось, однако, сколько подле достаточной продолжительности «отмы-вочного» периода (~ 0-6 нед) цифирь липидного обмена на граница света невыгодный у всех пациентов возвращались для исходному уровню. В блат от сим возникли невзгоды во интерпретации результатов, ибо эффекты первого курса терапии оказывали вдохновение бери результаты второго (так называемый «carry-over effect»).

Таким образом, подтверждено, в чем дело? объединенный проектирование исследования является в наибольшей степени эффективным равно надежным во условиях, нет-нет да и клинические характеристики пациентов по поводу стабильны на поток всей продолжительности КИ, например, с целью изучения антигипертензивных равным образом антиангиналь-ных препаратов. В случае, эпизодически повторить исходные цифирь в дальнейшем периода отмены одного изо изучаемых препаратов невозможно, долженствует иметь параллельным дизайном, например, интересах изучения гиполипидемических препаратов. В дальнейшем интересах изучения ДЖ симвастатина был применен сопутствующий проектирование исследования.

Все разработанные методические плутня интересах сравнительного изучения близких сообразно действию ЛП были применены сверху втором этапе исследования.

Второй этап. Изучение эффективности равным образом опасение близких сообразно действию кардиологических ЛП.

На этом этапе работы были выполнены полоса исследований со ДЖ особо не раз назначаемых на кардиологии антигипертензивных равным образом гиполипидемических ЛП. Изучались лишь только зарегистрированные на РФ да используемые на реальной клинической практике ДЖ, причина в соответствии с биоэквивалентности которых представлены на доступной научной литературе.

Первая часть. В эту деление работы вошли 0 исследования в соответствии с изучению терапевтической эквивалентности ДЖ препаратов, относящихся для основным классам антигипертензивных средств: ИАПФ, дигидропиридиновым АК равным образом тД. Все исследования были сравнительными, рандомизированными от проверкой качества проведенной рандомизации.

Открытое рандомизированное перекрестное сравнительное зондирование ИАПФ Ренитека равным образом его ДЖ Энама у больных АГ1-11 ст. (рисунок 0).

Исследование проводилось во двух центрах: на ГНИЦ ПМ да Ярославской ГМА. В изучение были включены 06 больных АГ, заурядный сызмала -

07Д±2,6 лет, протяженность заболевания колебалась ото 0-35 парение равно на среднем составила ~ю,1±2,о лет. В соответствии от рандомизацией 03 пациента начали курация от Энама да 03 - из Ренитека. Начальная порция эналаприла составляла ю мг/сут, близ недостаточном антигипертензивном эффекте получи и распишись дальнейший нед исследования ее увеличивали прежде 00 мг/сут, длительность курса терапии - 0 нед. После завершения первого курса терапии проводился срок отмены длительностью 00-14 дней, позднее аюшки? назначался следующий изучаемый препарат. Полностью курация Энамом получили 01 больной, излечение Ренитеком - 03, пятерка пациентов выбыли по мнению причинам, отнюдь не связанным со приемом исследуемых препаратов.

Сформированные группы пациентов, случайным образом попавших бери определенную преемственность курсов терапии Энамом да Ренитеком, отнюдь не отличались объединение основным клиническим характеристикам (таблица 0).

Таблица 0

Сравнительная отзыв больных (до лечения). Результаты

рандомизации (М±т)

Энам (п=23) Ренитек (п=23) Р

Возраст (лет) 55,5±2,6 58,6±2,6 0,4

Давность АГ(лет) 8,9±2,0 10,7±2,0 0,5

ИМТ(кг/м2) 29,1±1,2 28,8±1,2 0,9

САД(мм рт.ст) 154,2±2,4 156,9±2,4 0,4

ДАД(мм рт.ст) 95,5±2,0 94,0±2,0 0,6

ЧСС (в мин) 72,3±2,1 74,9±2,1 0,4

Через 0 нед терапии обана препарата справедливо снижали во вкусе САД, круглым счетом да ДАД. Отмечена стремление ко сильнее выраженному эффекту Ренитека, же различия в лоне препаратами безвыгодный были статистически значимыми (рисунок 0). Достижение целевого уровня АД было отмечено у 05-ти пациентов в фоне лечения Ренитеком да у 01 пациента получи и распишись фоне лечения Энамом (р>0,05). При анализе антигипертензивного эффекта препаратов объединение их влиянию ДСАД равно АД АД, оказалось, что-нибудь Энам был эффективен у 02-х пациентов, а Ренитек - у 01-го пациента (р<0,01).

Средняя рацион Энама составила 05,9 мг/сут ± о,8 мг, Ренитека - 04,0 мг/сут ± о,8 мг, (р=0,09).

0,0 -5,0 -10,0 -15,0 -20,0 -25,0

ИРенитек ПЭнам

Рис.3 Изменение показателей САД равным образом ДАД путем 0 нед лечения

Таблица з

Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление ЭНАМ РЕНИТЕК

Сухой кашель - 1

Зуд 1 -

Сонливость 2 -

Сердцебиение 1 1

Тошнота - 1

Головокружение - 2

Головная боль - 2

Внутренняя дрожь 1 -

Выпадение волос 2 -

Неустойчивость около ходьбе 1 -

Нарушение сна - 1

Боль во тазобедренном суставе 1 О

Герпес 1 О

Всего: 10 8

Всего было зафиксировано 08 НЯ, с них ю в терапии Энамом (55,6%) равно 0 получай терапии Ренитеком (44,4%), определенная соединение НЯ со приемом препарата была выявлена во 0 случаях, возможная - во 02 случаях, маловероятная - на 0, отнюдь не было выявлено взаимоотношения от приемом препарата на 0 случае. Во всех случаях НЯ невыгодный носили характера серьезных, безвыгодный требовали коррекции другими словами отмены изучаемых препаратов (таблица 0). Таким образом, полученные показатели свидетельствовали, почто Энам эффективен равно безопасен, хотя сколько-нибудь уступает Ренитеку соответственно анти-гипертензивному действию.

Щ л

Л .

Я -16,£

-19,1

.......1 ■ ш^щ ад

Сравнительное исследование эффективности равно тревога двух препаратов фозиноприла Моноприла равным образом Фозикарда у больных АГ1-11 ст. (рисунок l).

Исследование проводилось во двух центрах: ГНИЦ ПМ да РУДН. Для исследования были отобраны 06 пациентов вместе с АГ на возрасте 01-82 лета равным образом давностью заболевания ото 0 давно 02 лет. Период отмены антигипертензивной терапии был стандартным равно продолжался 00-14 дней, время лечения каждым препаратом составляла 0 нед. Начинали излечение со ю мг/сут фозиноприла, АД да ЧСС контролировали помощью 0, 0 да 0 нед терапии. При недостаточном антигипертен-зивном эффекте добавлялся ГХТ (Гипотиазид) 02,5 мг/сут, ужотко дозу фозиноприла увеличивали давно 00 мг/сут. Группы больных, случайным образом распределенных на соответствии от определенной последовательностью назначения препаратов, были сопоставимы сообразно основным клиническим показателям (таблица 0).

Таблица 0

Результаты рандомизации: сравнительная свойство больных, начавших освидетельствование из моноприла да фозикарда (медиана да интер-

Моноприл (п=17) Фозикард (п=19) Р

Пол, м/ж (%) 2/15 (12/88) 7/12 (37/63)

Возраст (лет) 5б,о (53,0- 06,0) 54,0 (50,0 - 03,0) 1,0

Рост (см) 162,0 (159,0 -168,о) 165,0 (160,0 - 070,0) 0,32

Вес (кг) 80,2 (76,0- 07,0) 83,6 (75,0 -90,0) 1,0

ИМТ(кг/м2) 30,1 (26,6 - 03,3) 27,8 (26,9 -33,5) 0,32

Давность АГ(лет) 14,0 (5,0 - 05,0) 5,0 (3,0 - 0,0) 0,32

САД(мм рт.ст) 146,0 (141,3 -150,7) 151,0 (146,0 -156,3) 0,1

ДАД(мм рт.ст) 91,3 (84,7 - 04,7) 92,0 (87,3 - 06,0) 1,0

ЧСС (в мин) 70,0 (64,0 - 05,0) 70,0 (64,0 - 0о,о) 0,54

Оригинальный произведение фозиноприла да его ДЖ оказывали соизмеримый антигипертензивный эффект, различий посредь препаратами согласно их влиянию нате САД, ДАД да ЧСС получи всех этапах лечения безвыгодный было (рисунок 0). Средняя приём оказалась с одинаковой да составила интересах Моноприла 01,8 мг/сут ± 0,9 мг, а на Фозикарда - 03,2 ± 0,7 мг/сут, значимые различия посередь назначаемыми дозами препаратов отсутствовали (р=о,1з).

что касается

-4

-8 -12 -16 -20

-2£

С1 1д ■ I Д' 1д

ш

— >

2 нед 4 нед 6 нед 2 нед 4 нед 6 нед

АД, мм

□ Моноприл ПФозикард

Рис. 0 Изменение САД, ДАД на неодинаковые сроки наблюдения.

Достижение целевого уровня АД было отмечено у 09 (85,3%) пациентов, получавших Монорпил, равно у 07 (79,4%) пациентов, лечившихся Фози-кардом (р=о,52). При анализе антигипертензивного эффекта препаратов в области их влиянию бери убывание САД >20 мм рт.ст. оказалось, ась? Моноприл равно Фозикард до своей эффективности невыгодный отличались кореш через друга равным образом этот коэффициент полезного действия был отмечен у 07,1% пациентов на каждой группе (р=1,о). Эффект Моноприла возьми убывание ДАД >10 мм рт.ст. оказался сильнее выраженным, нежели у Фозикарда, 05,9% да 07,1% пациентов созвучно (р=0,4б).

Во момент исследования тот и другой препарата показали благоприятный профессия безопасности: всего у 0-х пациентов были зарегистрированы НЯ, которые перечислены во таблице 0.

Таблица 0

Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление Моноприл Фозикард

Слабость - 1

Кашель 1 -

Боль на спине (радикулит) 1 -

ОРЗ - 1

Всего: 2 2

Возможная стройность НЯ не без; приемом препарата была обнаружена всего-навсего на 0 случаях, маловероятная - тоже на 0 случаях, закачаешься всех случаях НЯ невыгодный были серьезными, далеко не требовали коррекции тож отмены терапии.

Таким образом, полученные причина свидетельствуют что до без мала полном соответствии Моноприла да Фозикарда соответственно клинической эффективности равным образом в соответствии с безопасности терапии.

Данный путь определения терапевтической эквивалентности оригинального препарата равным образом ДЖ был использован ради изучения прочий группы антигипер-тензивных препаратов: дигидропиридиновых АК - препаратов амлодипина -Норваска равно его ДЖ Кардилопина. В дизайне исследования был применен парный расплывчатый средство из целью повышения объективности результатов.

Сравнительное усвоение эффективности да сохранность двух препаратов амлодипина у больных АГ 0-11 ст. Двойное-слепое рандомизированное перекрестное изучение (рисунок 0).

В сие разыскание были включены 00 пациентов из АГ во возрасте 01-77 парение (средний лета б1,2±1,7), протяжность заболевания АГ колебалась ото 0-40 полет равным образом на среднем составила ~13,2±2,9 года. Начальная дача амлодипина - д мг/сут, близ недостаточном антигипертензивном эффекте дозу амлодипина увеличивали предварительно ю мг/сут. Лечение каждым изучаемым препаратом продолжалось 0 нед. АД контролировали во конце периода отмены, а да при помощи 0 равно 0 нед лечения. Как равным образом на предыдущих исследованиях, проверили чекан рандомизации (таблица 0), подтвердилось соотносимость групп пациентов.

Таблица 0

Сравнительная колляция больных (до лечения). Результаты

рандомизации (М±т).

Кардилопин(п=15) Норваск(п=15) Р

Пол (м/ж) 5/Ю 3/12

Возраст (лет) б2,5±2,6 59,2±2,2 о,5

Давность АГ(лет) 13,7±2,8 12,7±3,0 0,8

ИМТ(кг/м2) 27,6±1,4 29,2±0,9 о,3

САД(мм рт.ст) 157,7±3,2 150,7±3,7 0,2

ДАД(мм рт.ст) 95,2±2,0 93,3±2,0 о,5

ЧСС (в мин) 74,3±2,2 71,0±2,0 0,4

Через 0 нед терапии Кардилопином фиксировано достоверное уменьшение САД, а посредством б нед лечения регистрировалось достоверное уменьшение в духе САД, таково равно ДАД во сравнении из исходными данными. На фоне лечения Норва-ском САД да ДАД точный снизились еще путем 0 нед терапии. Норваск оказывал сильнее продемонстрированный соответственно сравнению не без; Кардилопином явление сверху САД да ДАД, при всем том различия посреди препаратами малограмотный достигли статистической значимости (рисунок 0). На фоне приема обеих препаратов регистрировали небольшое уве-

личение ЧСС, притом присутствие приеме Норваска сие выигрыш было статистически значимым (р < 0,05).

ДЧСС, уд/мин

О

нед

-15

-20

ЧСС

□ Кардилопин И Норваск

Примечание: н.д. - достоверных отличий средь препаратами нет.

Рис. 0 Изменение САД, ДАД равно ЧСС нате фоне терапии.

Индивидуальный разбирательство подтвердил тенденцию ко сильнее выраженному эффекту оригинального препарата согласно сравнению из ДЖ. Кардилопин во дозе 0 мг/сут был эффективен у 04% больных, 06% пациентов принимали Кардилопин во дозе ю мг/сут. Норваск на дозе 0 мг/сут был эффективен у 05% пациентов, аутосинтез дозы потребовалось 05% пациентам. Достижение «целевого» уровня АД было фиксировано у 05 (58,6%) пациентов, принимавших Кардилопин да у 07-ти (60,7%) пациентов, лечившихся Норваском, р=о,49. По критерию снижения САД>20 мм рт.ст. оказалось, почто Кардилопин был эффективен у 06 (55,2%) пациентов, а Норваск - у 00 (71,4%), (р=0Д4). Средняя дача амлодипина во данном исследовании оказалась по существу одинаковой равно составила 0,8 мг/сут ± 0,4 мг пользу кого Кардилопина равно 0,8±о,42 мг/сут на Норваска.

Во срок исследования у 0 пациентов были зарегистрированы НЯ, около этом у 0 пациентов один в одного НЯ регистрировались получай фоне приема обеих препаратов. Зарегистрированные в минута исследования побочные реакции перечислены во таблице 0. Возможная сочленение НЯ со приемом препарата была определена во 02 случаях, маловероятная - во 0. Во всех случаях НЯ малограмотный носили характера серьезных, отнюдь не требовали коррекции либо отмены терапии.

Данное зондирование выявило около полное согласие Кардилопина оригинальному препарату за клинической эффективности равно полное - по мнению безопасности терапии.

Таблица 0

Частота нежелательных явлений

Побочный эффект Кардилопин Норваск

Гиперемия лица 1 -

Претибиальные отеки 3 3

Головная боль 1 1

Сердцебиение 1 1

Аллергический ринит 1 1

Головокружение - 1

Кардиалгия - 1

Всего: 7 8

Для изучения терапевтической эквивалентности оригинального препарата изо группы тД, представленного на двух ЛФ, равно его ДЖ был использован паче трудный документ перекрестного исследования.

Изучение эффективности равно устойчивость тД Индапа на сравнении не без; Ари-фоном равно Арифоном ретард у больных АГ 0-11 ст., назначаемых наравне на виде монотерапии, приближенно равно во комбинации из ИАПФ (Рисунок 0).

Исследование проводилось на двух центрах: ГНИЦ ПМ равно Ярославской ГМА. Всего на поиски были включены 04 пациента, изо них -17 (26,6%) мужчин да 07 (73,4%) женщин на возрасте 08-81 годик (средний детства больных 07,8±9,8), медленность заболевания колебалась 0-40 парение да составила во среднем ~ю,о ± 0,5 лет.

После отмены антигипертезивной терапии во школа 00-14 дней клиент получал единственный с изучаемых препаратов: либо Индап, либо Арифон, либо Ари-фон ретард; распорядок назначения препаратов определялся посредством рандомизации. Следующий выезд проходил сквозь 0 нед, присутствие необходимости (отсутствие снижения АД перед целевого уровня) осуществлялся пересылка получай комбинированную терапию равным образом ко лечению добавляли ИАПФ лизиноприл на дозе ю мг/сут. Очередной приход назначали опять же помощью 0 нед. Второй похожий направление терапии уж со другим изучаемым препаратом индапамида проводится впоследствии завершении «периода отмывания». Эффективность равно невредность терапии оценивали возьми каждом визите. Рандомизация была выполнена таким образом, зачем постоянно пациенты во обязательном порядке прошли курация Индапом 0,5 мг/сут, препаратом сравнения у одной половины пациентов был Арифон 0,5 мг/сут, а у непохожий - Арифон ретард 0,5 мг/сут. Полностью завершили зондирование 09 больных, 0 паци-

ентов выбыли держи разных этапах клинической программы. Представленные во таблице 0 результаты показывают, что-то группы пациентов, сформированные получи основании проведенной рандомизации, были сопоставимы сообразно основным демографическим да клиническим показателям.

Таблица 0

Результаты рандомизации, (М±т)

препарат р

Индап (П=32) Арифон (п=1б) Арифон ретард (П=1б)

Возраст, лет 59,3 ± 0,7 57,2 ± 0,5 55,5 ± 0,4 н.д.

Рост, см 1б4,5 ± 0,6 165,2 ± 0,1 168 ± 0,1 Н.д.

Вес, кг 78,7 ± 0,2 74,6 ± 0,1 83,1 ± 0,1 Н.д.

ИМТ, кг/м* 29,0 ± 0,7 27,4 ± 0,9 29,3 ± 0,9 Н.д.

САД 147,6 ± 0,2 148,6 ± 0,6 148,8 ± 0,3 Н.д.

ДАД 94,3 ± 0Д 93,5 ± 0,4 89,3 ± 0,0 Н.д.

ЧСС 72,9 ± 0,5 69,5 ± 0,8 70,2 ± 0,2 Н.Д.

Через 0 недели терапии препараты индапамида истинно снизили равно как САД, эдак да ДАД, различия в кругу группами были недостоверными. Добавление ИАПФ лизиноприла во дозе ю мг/сут приводило для дополнительному снижению АД, которое регистрировалось получи и распишись 0 нед исследования. Отмечалась желание ко больше выраженному эффекту Арифона, при всем том различия в ряду всеми препаратами были статистически невыгодный значимыми. На Рисунке б показаны суммарные эмпирика соответственно антигипертензивной эффективности препаратов индапамида.

0индап □ арифон Иарифон-ретард

Рис.6 Суммарные материал объединение влиянию препаратов индапамида в АД равно ЧСС до завершении исследования.

По материалам индивидуального анализа вдобавок отмечена склонность ко больше выраженному эффекту Арифона в соответствии с сравнению вместе с Арифоном ретард равно Инда-

пом; присутствие этом различия посреди препаратами безграмотный были статистически значимыми. Данные об эффективности терапии (достижение «целевого» уровня АД) представлены на таблице д. Следует отметить, который достоверных отличий в лоне препаратами около соблюдении выбранных критериев эффективности выявлено безграмотный было.

Таблица 0

Эффективность моно- да комбинированной терапии. Достижение целевого уровня АД (%)_

препарат Индап Арифон Арифон-ретард

Монотерапия 50,0 54,5 46,7

Комбинированная терапия 82,8 87,5 76,7

Полностью завершили осмотр 09 больных, 0 выбыли для различных этапах исследования: 0 пациента выбыли по вине отказа входить в состав во исследовании сообразно семейным обстоятельствам, а 0 - в силу развития НЯ. Два пациента выбыли изумительный эпоха терапии Индапом: 0- через появления тошноты, рвоты да головокружения, 0 - по поводу развития слабости равно сердцебиения. Водан жертва нет слов миг проведения курса терапии Арифоном выбыл по вине развития диареи. Все случаи НЯ были несерьезными да отнюдь не требовали отмены лечения, всего-навсего на 0 случаях потребовалось цель сопутствующей терапии интересах лечения НЯ. Все зарегистрированные нет слов миг исследования НЯ перечислены во таблице ю. Достоверных отличий во частоте НЯ выявлено отнюдь не было (р>0,05).

Таким образом, был апробирован отчёт исследования вместе с комбинированным дизайном, позволяющий коротать КИ не без; антигипертензивными ЛП, представленными на различных ЛФ. Были продемонстрировано полное соотношение сообразно эффективности равным образом выявлены другие заслуги согласно сохранность ДЖ Индапа равно двух ЛФ оригинального препарата.

Все сии исследования показали осуществимость использования разработанной методики ради выполнения сравнительных исследований со антигипертензивными препаратами. Этот а правило был применен с целью проведения сравнительных исследований из гиполипидемическими препаратами.

Таблица 00

Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление Арифон (п=32) Арифон ретард (п=31) Индап (П=62)

Тошнота г

Рвота 1

Головокружение 2

Головная боль 1 1

Сердцебиение 2

Слабость 1

Сыпь 1 1

Сухость изумительный рту 1 1

Снижение АД 1

Диарея 1

Дизурия 1

ВСЕГО: 06 4 (12,5 %) 2(6,5%) Ю(1б,1 %)

Вторая часть. Эта порцион представлена результатами исследования в соответствии с изучению терапевтической эквивалентности оригинального препарата симваста-тина да одного с его ДЖ. Для данного исследования был применен единовременный дизайн, т.к. опытность проведения КИ со гиполипидемическими препаратами не без; включением 07 пациентов показал, сколько промежуток отмены терапии продолжительностью 0-6 нед вдалеке никак не завсегда обеспечивает регресс биохимических показателей ко исходному состоянию (см. выше).

Открытое рандомизированное параллельное изучение за изучению эффективности да сохранность ДЖ симвастатина Симвастола равным образом оригинального препарата Зокор.

В разыскание были отобраны 00 пациентов не без; уровнем ХС ЛНП > 0,0 ммоль/л, которые отнюдь не меньше 0 нед находились нате гиполипидемической диете. Были включены 01 мужчин (27,5%) да 09 женщин (72,5%) на возрасте 00-79 планирование (средний лета 01,419,0). Распределение пациентов на группы лечения проводилось хорошенечко рандомизации. Начальная рацион обеих препаратов составляла 00 мг/сут. Контроль эффективности терапии равным образом титрирование дозы симвастатина проводились от 0 да 02 нед. При недостаточном гиполипидемическом эффекте (ХС ЛПН ¿2,5 ммоль/л) приём симвастатина увеличивалась первоначально вплоть до 00 мг/сут, ужотко - впредь до 0о мг/сут, близ достижении целевого уровня ХС ЛНП (<2,5 ммоль/л) порцион препарата отнюдь не менялась. Продолжительность исследования составила 08 нед. Группы больных, случайным образом попавших получи терапию Симвастолом

равно Зокором, были сопоставимы по мнению основным клиническим показателям (таблица и).

Таблица 01

Сравнительная коэффициент больных (до лечения). Результаты рандомизации (М ± о)____

Симвастол (п=20) Зокор (п=20) Р

Пол (м/ж) 6/14 5/15

Возраст (лет) 6I,5±8,5 6i,3±9,9 нд

Вес (кг) 7б,з±8,о 8о,9±9,9 нд

ИМТ(кг/ма) 27,6±1,4 29,2±0,9 нд

САД(мм рт.ст) 137,2±ю,6 137,5±1б,0 нд

ДАД(мм рт.ст) 85,О±5,5 83,5±Ю,3 нд

ОХС (ммоль/л) 6,6±о,7 6,8±о,8 нд

ХСЛВП (ммоль/л) i,25±o,9 1,34±о,3 нд

ХС ЛНП (ммоль/л) 4,6±0,6 5,о±о,7 нд

ТГ (ммоль/л) 1,5±0,6 I,27±O,5 нд

Примечание: н.д. - далеко не достоверно.

В конце исследования получи и распишись фоне приема Зокора отмечалось падение показателей ОХС нате 06,5% (p<o,oi), ХС ЛНП - получи и распишись 02,0% (p<o,ooi), пригорок ХС ЛВП получи и распишись 0,5% (р<0,05) , ординар ТГ конкретно неграмотный изменился. На фоне приема Симвастола степень ОХС равным образом ХС ЛНП в свою очередь надежно снизились возьми 07,3% (р<0,01) да 06,9% (p<o,ooi) соответственно, урез ТГ равным образом имеет большое значение отнюдь не изменился. Необходимо отметить, в чем дело? Симвастол, во орден ото Зокора, неграмотный влиял нате степень ХС ЛВП. Межгрупповой обсуждение показал, зачем Симвастол оказывал приземленно равносильный действие на сравнении от Зокором нате цифирь ОХС, ХС ЛНП равно ТГ, однако, во орден с Зокора, имеет большое значение безвыгодный влиял для поверхность ХС ЛВП; различия по мнению этому показателю в ряду группами были статистически значимыми (р<0,05), (рисунок 0). Во пора лечения обоими препаратами отнюдь не наблюдалось достоверных изменений АД другими словами ЧСС, значения АЛТ, ACT равно КФК безвыгодный выходили вслед ВПЛН.

У 0 пациентов в минута исследования отмечались НЯ, за причине которых выбыли з пациента: i клиент - с группы Зокора да 0 - изо группы Симвастола (таблица 02). Несмотря получай то, сколько значительная зарегистрированных НЯ были типичными про изучаемого класса препаратов, данное обследование выявило существенные различия во безопасности посредь оригинальным ЛП да его ДЖ.

00 О -10 -20 -30 00 -50

□ Симвастол НЗокор

Примечание: н.д. - достоверных отличий в обществе препаратами нет. Рис.7 Изменение ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП равным образом ТГ сверху фоне терапии.

На фоне приема Симвастола фиксировано серьезное НЯ - желудочно-кишечное кровотечение, невыгодный описанное с целью оригинального ЛП равно имеющее, во соответствии со шкалой Наранжо, возможную причинно-следственную складность вместе с приемом изучаемого препарата.

Таблица 02

Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление Симвастол логичность вместе с приемом препарата Зокор логичность со приемом препарата

Бессонница, судороги во икроножных мышцах 1 (выбыл) (установлена) -

Слабость на ногах 1 (сомнительная) -

Запоры 1 (вероятная) -

Потливость 1 (вероятная) -

Диспепсия - 1 (выбыл) (установлена)

Обострение язвенной болезни 02 п.к. не без; желудочно-кишечным кровотечением 1 (выбыл) (установлена)

Носовое кровотечение - 1 (сомнительная)

Всего: 5 (25%) 2 (10%)

Таким образом, проведенное анализ вьивило качественные заслуги в ряду изучаемым ДЖ симвастатина равно оригинальным ЛП по мнению влиянию получи и распишись высота антиатерогенной фракции холестерина, а вот и все существенные заслуги во безопасности терапии.

Третья часть. В этой части работы было сделано изыскание до сравнительному изучению различных ЛФ одного равно того а ЛП, новых ЛФ НТГ иНФ.

Сравнительное анализ стандартной телосложение НТГ к приема подо звякало равно новой ЛФ НТГ - нитроспрей-1СЫ у больных со стабильной стенокардией

(рисунок 0).

В изыскание включены 00 мужчин не без; ИБС на возрасте 07-77 планирование (средний детства 0з,6±1,6). У 06 больных был определен II ФК стенокардии, у 04 - III ФК, 00 пациентов на прошлом перенесли ОИМ, изо них 0 - вторичный ОИМ, у 04 пациентов сопутствующим заболеванием была АГ 0-Й ст. Всем больным на процесс 0-х дней выполнены 0 ФДИ: получи и распишись фоне приема плацебо, стандартных таблеток НТГ (НТГ 0% жидкость во масле 0,5 мг на форме капсул интересах приема около язык) да нитроспрея-1СЫ (1% подлив - 0 еда - 0,4 мг НТГ около шлепало получи фоне задержки дыхания). Каждое ФДИ заключалось во проведении ПДФН вплоть до приема препарата равным образом вследствие 0 мин впоследствии его приема. Последовательность назначения изучаемых ЛФ (таблеток НТГ равным образом нитрослрея-1СЫ) определялась посредством рандомизации.

Прием исследуемых препаратов вызывал статистически значимое развитие всех показателей переносимости ФН. Регистрировалось статистически достоверное выигрыш продолжительности ПДФН впредь до появления приступа стенокардии (ТО, возникновения депрессии сегмента ЭТ глубиной побольше 0 мм (Тэт) да общей продолжительности ФН (Т2) (таблица 03).

Таблица 03

Показатели опасение ФН на разные фазы исследования

(в секундах).

Показатель Плацебо НТГ Нитроспрей

исходно через 0 мин исходно через 0 мин исходно через 0 мин

Т, 240 ±14 249*15 2б1±1б 379±19 *** 2б7±1б 428±21

Тят 2б7±13 13б±3 289*13 457±17 *** 269*15 476*23 ***

ъ 3°8±13 323±14 320*14 485±17 *** 322*13 5Ю±21 ***

Примечание: *** - р< 0,001-достоверность различий не без; плацебо

По сравнению вместе с плацебо дополнение продолжительности ФН по прошествии приема Нитроспрея был имеет большое значение больше, нежели потом приема НТГ (р<0,05), (рисунок 0).

000 090 080 070 060 050 040

НТГ

*

1

Нитроспрей

Примечание. * - р< 0,05 - надёжность различий в лоне НТГ да Нитроспреем. Рис. 0 Прирост продолжительности физической нагрузки по мнению сравнению не без; плацебо (с).

Гемодинамический действие от 0 мин позже приема изучаемых препаратов проявлялся на снижении САД да увеличении ЧСС во покое, значимых различий средь препаратами невыгодный было (таблица 04).

Таблица 04

Показатели САД да ЧСС начально равно сквозь 0 мин затем приема изучае-

мых препаратов.

Плацебо НТГ Нитроспрей

исходно через 0 мин исходно через 0 мин исходно через мин

АД исходно 137±3 13б±3 133±4 117±4*** 132±3 н6±4***

АД макс 1б5±3 1б4±4 1бо±4 1б4±4 1бз±4 1б2±5

ЧСС галерея исходно 75±2 73±1 72±3 86±з*** 75± 0 87±3***

ЧСС макс Ш±3 110±2 110±2 120±3*** 111±3 122±3***

Примечание: *" - р< 0,001 - прочность различий от плацебо

Данные индивидуального анализа продемонстрировали благонравный антиан-гинальный отклик препаратов. Прирост продолжительности ПДФН держи 020 из да сильнее отмечался у 01 (70%) пациента задним числом приема НТГ равно у 02 (73%) пациентов позже применения Нитроспрея. Во пора исследования у 04 пациентов были увлекаться

регистрированы НЯ, присутствие этом у 0 пациентов - нате фоне приема обеих препаратов (таблица 05).

Таблица 05

Частота нежелательных явлений.

Нежелательное явление НТГ Нитроспрей

Головная боль 6 8

Головокружение 1 3

Тяжесть на голове 2 3

Шум на ушах - i

Вкус пластмассы кайфовый рту 1 .

Жжение нет слов рту - i

Гипотония - 2

Всего: 10 (33%) 18 (6о%)

Большинство НЯ были ожидаемыми равным образом типичными про нитровазодилата-торов, по сию пору зарегистрированные НЯ безвыгодный требовали дополнительной медикаментозной коррекции. Таким образом, выпускаемая во виде аэрозоля ЛФ НТГ является паче эффективным антиангинальным средством, нежели обычные капсулы из НТГ, а норов равным образом колебание НЯ около приеме Нитроспрея связаны вместе с его сильнее выраженным гемодинамическим действием.

Открытое рандомизированное перекрестное прохождение новой ЛФ НФ пролонгированного поступки (Нифекард ХЛ) на сравнении от ЛФ НФ короткого поведение (Коринфар) у больных АГ1-11 ст. (рисунок i).

Исследование проводилось на ГНИЦПМ, Ярославской ГМА, Санкт-Петербургской ГМА, Московской медицинской академии, РКНПК. Были включены 047 пациентов с них - 01 дядя равно 06 женщин во возрасте 01-81 годочек (средний малых лет 07,8*9,8), нескончаемость заболевания колебалась 0-52 парение равно составила на среднем -13,5 ± 00,2 лет. Каждый клиент прошел 0 курса терапии: Нифекардом XJI равно Коринфаром, вереница назначения препаратов определялась рандомизацией. Начальная величина препаратов составляла 00 мг/сут (для Нифекарда ХЛ - 00 мг/утром, с целью Коринфара - ю мг 0 раза на день). Через двум нед возле недостаточном антигипертензивном эффекте еда препаратов увеличивалась во банан раза. Продолжительность каждого курса составляла 0 нед.

Нифекард ХЛ во дозе 00 мг был эффективен у 008 (78,8%) пациентов, 09 (21,2%) больным потребовалось подъём дозы по 00 мг/сут. Коринфар во вдоволь

чальной дозе был эффективен у 03 (69,4%) пациентов, титрация дозы потребовалась 01 пациенту (30,6%). Средняя суточная доля Нифекарда ХЛ составила Эб,6±12,з мг, Коринфара - 09,2±13,9 мг. По данным разовых измерений АД, Нифекард ХЛ оказывал паче продемонстрированный коэффициент полезного действия нате САД, различия посредь препаратами были статистически значимыми (р<0,05), по мнению влиянию возьми ДАД препараты были одинаково эффективны. На фоне приема обеих препаратов регистрировалось развитие ЧСС, возле этом давление Нифекарда ХЛ нате установленный симптом было не так значительным, достоверных различий среди препаратами никак не отмечено.

Все зарегистрированные кайфовый миг исследования НЯ неграмотный носили характера серьезных равным образом были типичными про данного класса препаратов (таблица гб).

Таблица 06

Частота нежелательных явлений.

Нежелательное явление Коринфар Нифекард ХЛ

Покраснение лица 5 2

Чувство жара 5 1

Головная боль 9 4

Головокружение 4 2

Сердцебиение 5 2

Тахикардия 1 1

Слабость _ 1

Боль из-за грудиной 1 -

Тошнота - 1

Изжога 1

Отеки 3 1

Всего: 33 16

Пролонгированная ЛФ НФ показала себя равно как побольше эффективное равным образом безопасное антигипертензивное средство, нежели ЛФ НФ короткого действия.

Таким образом, исследованный бери первом этапе работы отчёт РКИ был успешно применен для того изучения терапевтической эквивалентности оригинальных да скопированных (воспроизведенных) кардиологических ЛП различного механизма действия: ИАПФ, тД, дигидропиридиновых АК, гиполипидемиче-скиих препаратов, а в свою очередь разных ЛФ ладно известных ЛП. Соблюдение основных требований ко дизайну проведения КИ равно принципов надлежащей клинической практики позволило ажно получай про небольшом количестве

пациентов равно во хватает короткие сроки дать выход имеющиеся различия во клинической эффективности равным образом безопасности изучаемых оригинальных ЛП да их ДЖ, а как и разных ЛФ одного препарата.

Критерии определения степеней соответствия не в таком случае — не то эквивалентности во отношении эффективности равным образом безопасности изучаемых ЛП. Качественный равным образом квантитативный анализ.

Полученные причина позволили исследовать критерии определения степеней соответствия либо — либо эквивалентности во отношении клинической эффективности равно безопасности изучаемых ЛП, т.е. скоротать высококачественный оценка результатов. В отношении показателя эффективности были приняты следующие градации:

• неполное пригодность - быть наличии статистически достоверных различий в кругу ЛП в области любому с выбранных критериев эффективности (достижение целевых значений изучаемого показателя, нужда титрования дозы препарата и/или перевода получай комбинированную терапию да т.д.);

• почти полное аналогия - достоверных различий нет, хотя имеются существенные различия (>ю%) по части частоте титрования дозы и/или перевода бери комбинированную терапию;

• полное пригодность - существенных отличий в ряду препаратами нет, различия на частоте титрования дозы и/или перевода получи и распишись комбинированную терапию невыгодный превышают ю%.

Для сравнительной характеристики показателей безопасности были приняты следующие градации:

• неполное пригодность - статистически достоверные различия на частоте возникновения НЯ сиречь запись даже если 0 серьезного НЯ, имеющего доказанную логичность вместе с приемом препарата;

• почти полное соразмерность - достоверных различий нет, да имеются существенные различия (£10%) на частоте регистрации НЯ тож случаи прекращения приема изучаемого ЛП препарата во отношения вместе с НЯ;

• полное годность - заслуги средь препаратами за частоте регистрации НЯ неграмотный превышают 00%.

Суммарные факты согласно результатам проведенных исследований со использованием разработанных качественных критериев оценки эквивалентности представлены на таблице 07.

Таблица 07

Эффективность да надежность оригинального препарата да ДЖ либо новой ЛФ. Качественный анализ.___ _ _

мнн Оригинальный препарат ДЖ Изучаемый показатель соответствие

в области эффективности по безопасности

Эналаприл Ренитек Энам АД неполное (количеств. отличия) полное

Амлодипин Норваск Кардило-пин АД почти полное полное

Фозиноприл Моноприл Фозикард АД почти полное полное

Индапамид Арифон Индап АД полное почти полное

Симвастатин Зокор Симвастол липиды неполное (качествен. отличия) неполное

Нитроглицерин во двух ЛФ ПДФН неполное (лучше у спрея) почти полное (хуже у спрея)

Нифедипин на двух ЛФ АД неполное (лучше у НФ продленного действия) неполное (хуже у обычных табл. нифедипина)

Для количественной оценки степени соответствия посредь изучаемыми препаратами в центральный раз предложен характеристичный путь расчета величины дозы ДЖ, оказывающей адекватный от оригинальным препаратом эффект.

Для сего вычислялась неволя эффекта с дозы изучаемых препаратов, т.н. подвластность «доза-эффект», равным образом получи основании полученных данных вычислялась эквивалентная часть ДЖ. Пример такого расчета представлен для рисунке 0. Ренитек на дозе 00 мг/сут приводил для снижению САД во среднем сверху 08 мм рт.ст. Для преимущества аналогичного эффекта необходимо, ради величина Энама была невыгодный больше 05 мг/сут, т.е. член соответствия доз сих ЛП составляет 0,5-

Аналогичный упрощенство был применен в целях расчета коэффициентов соответствия доз пользу кого других ДЖ антигипертензивных препаратов, которые составили 0,3 ради Фозикарда равно Кардилопина равным образом 0,2 - для того Идапа. Предложенный схема позволяет сорвать покровы различия посреди оригинальным ЛП да ДЖ хоть во тех случаях, когда-никогда по мнению средним данным значимых различий во клинической эффективности безграмотный было получено, а вот и все помогает скомпоновать предварительное усмотрение по части требуемом соотношении доз изучаемых ЛП.

Д

О -

-5-10 --15 --20 --25-30-

I Энам " М -Рвнитек

Примечание: По оси абсцисс - величина эналаприла, за оси ординат - депрессия САД объединение отношению для исходным данным.

Рис. 0 Снижение САД на зависимости с препарата да его дозы.

Четвертая часть. Результаты РКИ соответственно изучению терапевтической эквивалентности оригинальных препаратов да их ДЖ были использованы на оценки экономической целесообразности применения дженерической замены.

Во-первых, к оценки использовались результаты, изучения зависимости «доза-эффект», т.е. процент соответствия доз. На основании данных по части средней стоимости таблеток Энама равно Ренитека во аптечной узы была рассчитана тариф эквивалентной по мнению антигипертензивному эффекту дозы Энама (коэффициент соответствия 0,5). Даже подле таком соотношении доз годовая лэндинг лечения составила 0697,3 руб интересах Энама равным образом 0343,3 руб интересах Ренитека, т.е направление Энама позволяет сохранить почти 046,0 руб на бадняк рядом равнозначном анти-гипертензивном эффекте, ась? экономически побольше выгодно.

Во-вторых, ради оценки экономической целесообразности дженерической замены применен прием «стоимость/эффективность», позволяющий сверху основании данных КИ сообразно изучению терапевтической эквивалентности надергать информацию в рассуждении стоимости считанные единицы эффекта исследуемых препаратов. Для анти-гипертензивных препаратов - сие свертывание АД бери единицу измерения не в таком случае — не то 0 мм рт.ст. Данные до расчету стоимости немногие эффекта для того препаратов инда-памида представлены во таблице 08.

Как было показано, ДЖ индапамида оказывал соотносимый из оригинальными препаратами антигипертензивный эффект, быть этом достоинство снижения АД возьми 0 мм рт.ст. к ДЖ была во 0,5-3,0 однова ниже, нежели у оригинальных препаратов индапамида. Однако предложенные уловка ко оценке экономической целе-

сообразности дженерической замены применимы исключительно подле условии сопоставимой безопасности оригинального препарата равно его ДЖ. В противном случае интегральный меньший действие через НЯ может перекрыть кажущуюся экономию ото ДЖ замены.

Таблица 08.

Соотношение стоимость/эффективность около лечении больных АГ препаратами индапамида____

Препарат ДСАД мм рт.ст. Стоимость ЛП, e-lecar.ru руб Стоимость редко кто эффекта руб/2 мм рт ст Стоимость ЛП, Ар1ека опНпе руб Стоимость немногие эффекта руб/2 мм рт С'

Арифон ретард -9,6 246,7 51,4 291,3 6о,7

Арифон -13,1 225,3 34,4 265,1 40,4

Индап -11,2 76,4 13,6 75,6 13,5

Примечание: указана ценность препаратов индапамида на двух Интернет-аптеках (данные сверху

0008 г).

Таким образом, показана нужда равно значимость использования результатов сравнительных КИ на оценки экономической целесообразности замены близких в области действию ЛП, и, на первую очередь, ДЖ. Обязательным условием пользу кого проведения этакий оценки является предоставление качества исходных данных что до сравнительной эффективности равным образом безопасности изучаемых препаратов, которое достигается строгим да обязательным соответствием проведенного КИ во всем методическим требованиям равным образом правилам качественной клинической практики.

Выводы

0. Оптимальной схемой клинического испытания дженериков является сверка его клинической эффективности равно безопасности вместе с оригинальным препаратом не без; использованием касательно короткого (до получения стабильного терапевтического эффекта), рандомизированного, точно регламентированного протокола вместе с использованием перекрестного метода равно со оценкой эффективности до суррогатным конечным точкам. Данный документ позволяет тянуть равным образом сверка различных лекарственных форм одного равно того но препарата, а и близких до действию лекарственных препаратов, принадлежащих одному классу.

0. Сравнительные рандомизированные клинические исследования, выполненные вместе с использованием унифицированного протокола, во ряде случаев продемонстрировали наличествование существенных различий во клинической эффективности равным образом безопасности оригинальных антигипертензивных да гиполипидеми-ческих препаратов равным образом их дженериков (Энам, Симвастол). Разные дженерики антигипертензивных препаратов демонстрируют различную градус соответствия оригинальному препарату: с полного соответствия накануне неполного соответствия, при случае регистрируются достоверные различия по мнению накануне обозначенным критериям эффективности.

0. Наличие фармацевтической равным образом фармакокинетической эквивалентности вдалеке невыгодный ввек может заручаться терапевтическую равнозначность дженериков оригинальным препаратам. Даже около наличии доказанной биоэквивалентности интересах дженерика эналаприла (Энама), амлодипина (Кардилопина), фозиноприла (Фозикарда), индапамида (Индапа), симвастатина (Симвастола) были зарегистрированы различия во эффективности и/или безопасности по части сравнению со оригинальным лекарственным препаратом.

0. Определение зависимости «доза - эффект» для того изучаемых антигипертензивных препаратов позволяет выгнать величину дозы, дающей равнозначительный антигипертензивный эффект, равно подытожить фактор соответствия. Для дженерика эналаприла (Энама) этакий соотношение составляет 0,5, фозиноприла (Фозикарда) - 0,3, амлодипина (Кардилопина) - 0,3, индапамида (Индапа) - 0,2. Такой отношение позволяет выразить различия в ряду оригинальным препаратом равным образом его дженериком пусть даже во тех случаях, рано или поздно объединение средним данным значимые различия во эффективности далеко не получены.

0. Дженерики статинов могут располагать качественные заслуги через оригинального препарата соответственно влиянию для липидный спектр, во частности для цифирь ХС ЛВП. Дженерик симвастатина (симвастол) наверняка отличается сообразно влиянию получи высота ХС ЛВП через оригинального препарата: для фоне приема симвастола регистрировалось депрессия показателей ХС ЛВП получи и распишись 00,4%, в этом случае наравне бери фоне оригинального препарата происходит ревалоризация данной фракции холестерина. Эти заслуги значительно (разница во 0,7 раз, р<0,05) отражаются получи и распишись показателях индекса атерогенности.

0. При клиническом изучении ряда дженериков (в частности, препаратов симвастатина) зарегистрированы серьезные побочные действия, невыгодный описанные интересах оригинального препарата (обострение язвенной болезни, осложнившееся

желудочно-кишечным кровотечением), который позволяет связать сии побочные поступки малограмотный из основным действующим веществом, а вместе с дополнительными компонентами лекарственного состояние (изменением состава наполнителей, наличием посторонних примесей равным образом пр.).

0. Новые лекарственные склад нифедипина (Нифекард ХЛ) равно нитроглицерина (Нитроспрей) продемонстрировали достоверные заслуги на клинической эффективности да безопасности по мнению сравнению вместе с традиционными лекарственными формами.

0. Оценка экономической целесообразности применения конкретного дженерика должна проводиться всего лишь позже получения достоверных данных относительно его клинической эффективности равным образом безопасности. При использовании ряда дже-нериков не без; доказанной эффективностью равным образом безопасностью значимость лечения может оказываться снижена: во 0,4 раза к Энама, во 0,9 однова чтобы Индапа, на 0,8 разок к Кардилопина да во 0,6 единовременно про Фозикарда по части сравнению со стоимостью оригинального препарата.

0. Выявленные существенные различия во эффективности да безопасности ряда раздольно используемых ДЖ диктуют существенность создания единой базы данных в отношении всех проведенных на России сравнительных исследованиях не без; дженери-ками. С целью упрощения выбора адекватной терапии практикующему врачу должны фигурировать доступны способности по мнению терапевтической эквивалентности да сообразно сопоставимости доз оригинальных препаратов равным образом неограниченно использующихся дже-нериков.

Практические рекомендации

0. В условиях значительного количества зарегистрированных ДЖ появилась незаменимость во проведении сравнительных клинических испытаний дженериков, особо королем представленных получи и распишись фармацевтическом рынке. Такие исследования должны проводиться лишь за получения реальных данных за биоэквивалентности дженерика.

0. Исследования объединение сравнительному изучению близких соответственно действию ЛП должны существовать максимально стандартизированы. В сравнительных клинических исследованиях преференция необходимо пахнуть протоколу не без; перекрестным методом исследования, подле невозможности его выполнения нельзя не пустить в ход акт из применением параллельного метода исследования. Обязательным компонентом исследований объединение сравнительному изучению

близких согласно действию ЛП в долгу присутствовать осмотр качества выполненной рандомизации.

0. Для получения данных об истинной сравнительной эффективности ДЖ равно оригинального препарата, назначаемого на различных дозах, делать нечего пройти подневольность «доза-эффект» обеих препаратов, а по времени уволить соотнесение эффективных доз ДЖи оригинального препарата.

0. При изучении ДЖ статинов никуда не денешься разработать их буксир никак не лишь получи и распишись цифры уровня ОХС да ХС ЛНП, только опять же равным образом нате цифры уровня ХС ЛВП от подсчетом индекса атерогенности.

0. Меньшая стоимость ДЖ никак не век является гарантией снижения стоимости лечения. При оценке стоимости лечения ДЖ равным образом оценке ожидаемой экономии около их использовании надлежит осмотреться бери уровни показателей реальной клинической эффективности равным образом безопасности: лэндинг считанные единицы эффекта, тариф равнозначного эффекта, счет зависимости «доза-эффект», затрачивание получай терапия побочных эффектов, которые должны бытовать сопоставлены от уровнями указанных показателей в целях оригинального препарата.

0. Для получения истинного представления об переносимости равно безопасности ДЖ никуда не денешься обустроить систему обучения врачей правилам выявления НЯ равным образом оценки их отношения не без; назначением препарата (использование шкалы На-ранжо).

0. Проведение клинических исследований ДЖ объединение стандартному протоколу во целях определения их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату надо заделаться необходимой процедурой, предшествующей принятию решения по части широком клиническом применении ДЖ.

Список работ, опубликованных соответственно теме докторской диссертации

0. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Metelitsa V.l. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine. International Journal of Cardiology 0998; 04:137-144.

0. Шальнова C.A., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Кутишенко Н.П., Кукушкин С.К., Маношкина Е.М., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э., Лебедев A.B., Коняхина И.П., Загребельный A.B. Сравнительное прохождение эффективности спирапри-ла (квадроприл) да амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных артериальной гипертонией. Тер картотека 0000; ю: 00-13.

0- Семенцов Д.П., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Марцевич С.Ю. Эффективность различных антагонистов кальция пролонгированного поведение во лечении стабильной стенокардии напряжения. Клиническая геронтология 0000; 0-6,: 06-51.

0. Марцевич С.Ю., Коняхина И.П., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В. Сравнение эффективности карведилола равным образом атенолола у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер картотека 0001; 0: 08-41.

0. Марцевич С.Ю., Семенова Ю.Э., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В. равно соавт. Сравнительное освоение нового аэрозоля нитроглицерина (Нитроспрей-IQST) да обычных капсул нитроглицерина с целью приема лещадь шлепалка у больных стабильной стенокардией нарпяжения. Атмосфера. Кардиология 0003; 0:1-4.

0. Серажим A.A., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю. Возможность применения лацидипина - антагониста кальция второго поколения у больных ишемической болезнью сердца, страдающих стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 0003; 0: 07-62.

0. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Шальнова CA, Деев АД., Якусевич В.В. Изучение клинической эквивалентности двух препаратов эналаприла у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический ревю 0003; 0: 08-71.

0. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В., Деев А.Д., Кутишенко Н.П. Сравнительное исследование эффективности двух препаратов эналаприла ма-леата у больных мягкой равным образом умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 0003; 0:33-37-

д. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сличение эффективности равным образом надёжность двух лекарственных форм - обычных таблеток изо-сорбида динитрата равно изосорбид-5-мононитрата пролонгированного образ действий у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 0003; 0>: 03-57-

ю. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева H.A., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата во кардиологии: получай что-то в долгу опомниться практический врач? Кардиоваск тер профил 0004; 0:77-82.

01. Перова Н.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Олферьев A.M., Озерова И.Н. Клиническое зондирование влияния сверху гиперлипидемию, фосфолипидный поезд липопротеидов высокой плотности равно формат безопасности симва-статина - Симвастола. Атмосфера (кардиология) 0004; спец.выпуск:1-7.

02. Марцевич С.Ю., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Лерман О.В., Дмитриева H.A., Жигарева И.П., Лукина Ю.В. Сравнительное изыскание эффективности равным образом надёжность нифедипина пролонгированного поступки равно эналаприла во виде монотерапии равно во комбинации у больных мягкой равно умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 0004; 0(3): 0540.

03. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева H.A., Белолипецкая В.Г. Проблема выбора лекарственного препарата во кардиологии: что-нибудь может посове-товть доказательная медицина практическому врачу? Атмосфера 0004; 0: 0514. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э.

Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального равно воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал, 0004; 0: 03-56.

05. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться во многообразии дженериков? Российский кардиологический книга 0005; 0: 07-69.

06. Семенова Ю.Э., Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Олферьев A.M., Кутишенко Н.П., Иваненкова Н.Ю., Дмитриева H.A., Серажим A.A. Оценка эффективности равно безопасности дженерика аторвастатина у больных от гипеперлипидеми-ей. РФК 0005; 0: 04-28.

07. Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Козырева М.П., Озерова И.Н. Открытое клиническое анализ эффективности равно безопасности нового дженерика симвастатина - Симвастола. Клин фармакол тер 0005; 04(3): 05-57.

08. Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В., Козырева М.П., Семенова Ю.Э., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Влияние милдроната получи и распишись действительность ан-

тиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения. РФК 0005; 0:32-36.

09. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Проблема выбора лекарственного препарата на кардиологии: важность биоэквивалентности интересах доказательства идентичности оригинального препарата равно препарата-генерика. Артериальная гипертензия 0005; з (и): 064166.

00.Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П. Исследования биоэквивалентности что путь доказательства идентичности оригинального препарата да препарата-дженерика. Российский кардиологический журналец 0005; 0:76-78.

01. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение эффективности да безобидность препарата ИНДАП на сравнении не без; препаратами АРИФОН да АРИФОН ретард у больных мягкой равно умеренной артериальной гипертонией, назначаемых наравне во виде монотерапии, таково равно во комбинации вместе с ингибиторами АПФ. Многоцентровое, открытое, рандомизированное перекрестное исследование. Российский кардиологический толстяк 0006; 0: 037722. Кутишенко Н. П., Марцевич С.Ю., Якусевич В.В., Деев А. Д. Терапия артериальной гипертонии 0 равным образом 0 степени: Оценка терапевтической эквивалентности генерика индапамида на сравнении не без; обычной равным образом ретардированной формой оригинального препарата. Справочник поликлинического врача 0006; 0:333723. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Лизиноприл во кардиологической практике:

документация доказательной медицины РФК 0007; 0(3): 09-82.

04. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В., Дмитриева H.A., Лукина Ю.В. Воронина В.П., Серажим A.A. Препараты бисопролола на сравнительном исследовании эффективности да надёжность оригинального препарата да его джинерика у больных мягкой равно умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 0007; 0(6): 05-21.

05. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Оценка терапев-

тической эквивалентности оригинального индапамида да индапамида-дженерика у больных артериальной гипертонией от через рандомизированного перекрестного исследования. РФК 0007; 0: 06-30.

гб.Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Серажим А.А., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Максимальное свертывание зарубка сердечно-сосудистых осложнений - главная намерение современной терапии больных высокого риска. Рандомизированное освидетельствование соответственно комплексной медикаментозной коррекции артериальной гипертонии равно нарушений липидного обмена. РФК 0007; 0: с.83.

07.Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Создание унифицированного протокола для того оценки терапевтической эквивалентности дже-нериков да оригинальных препаратов. Кардиоваск тер профил 0007; 0(5): 072.

08.Марцевич С.Ю., Кутишенко Н. Возможно ли очертить успехи доказательной медицины во реальной клинической практике? Кардиоваск тер профил 0008; 0(7): 0-7.

09. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Достижения целевого уровня липидов у больных высокого сердечно-сосудистого риска: имеет ли авторитет предпочтение препарата? РФК 0008; 0(4): 03-86.

00.Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Лукина Ю.В. Выбор дже-нерика со точки зрения экономической целесообразности. РФК 0008; 0: 063931. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А.,

Оганов Р.Г. Сравнение терапии, основанной нате карведилоле не в таком случае — не то метопроло-ле у больных артериальной гипертонией равно избыточной толпой тела/ожирением. Первые результаты исследования КАМЕЛИЯ. РФК 0009; 0:

03-27.

02. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Серажим А.А. САФАРИ - рандомизированное зондирование по части комплексной медикаментозной терапии артериальной гипертонии да нарушений липидного обмена. Основные результаты. РФК 0009; 0: 01-56.

03. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова СА., Оганов Р.Г. Сравнение метаболических эффектов карведилола равным образом метопроло-

ла у пациентов со артериальной гипертонией да избыточной валом Tt ла/ожирением. Исследования КАМЕЛИЯ. РФК 0009; 0:33-38.

04. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты : дженерики на кардиологии. Можно ли уходить проблему взаимозаменяемо ста? Вестник Росздравнадзора 0009; 0: 08-51.

05. Рекомендации ВНОК «Рациональная фармакотерапия больных от сердечнс сосудистыми заболеваниями». В составе рабочей группы: Марцевич С.Ю Аничков Д.А., Белолипецкая В.Г., Концевая A.B., Кутишенко Н.П., Лукин Ю.В., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Якусевич В.В. Кардиоваск тер профи 0009; 0: прибавление 0:56 с.

Заказ №417. Объем 0 п.л. Тираж 000 экз.

Отпечатано на ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 050-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Кутишенко, Наталья Петровна :: 0009 :: сердце России

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Научная новинка

Практическая значимость

Положения, выносимые держи защиту.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов во кардиологии

Дженерики - манера снижения затрат сверху пегиатрия

Определение дженерика равным образом почто такое дженерическая изменение

Главные заслуги посредь оригинальным препаратом равно дженериком

Способы доказательства эквивалентности дженериков

Почему биоэквивалентность неграмотный спокон века гарантирует терапевтическую равноценность

Проблемы качества дженериков

Терапевтическая равноценность дженерика да ее исследование

0. Определение эквивалентности дженерика соответственно клиническим параметрам

0. Определение эквивалентности дженерика в соответствии с дополнительным параметрам

0. Определение эквивалентности дженерика до показателям безопасности.

Клинические исследования из дженериками

Методические особенности исследований со дженериками

Оценка экономической целесообразности применения дженериков

0. Клинико-экономическне исследования

0. Фармакоэкономичсский анализ.

0. Методы клинико-экономического анализа

Значение приверженности лечению

Применение дженериков вместе с целью длительной профилактики

Введение диссертации соответственно теме "Кардиология", Кутишенко, Наталья Петровна, автореферат

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) считаются центральный причиной смертности без мала изумительный всех экономически развитых странах. Значительным достижением современной клинической фармакологии явилось изделие лекарств, способных неграмотный без труда внушать получи симптомы заболевания, хотя да исправлять сценарий жизни больных, т.е. повышать данные смертности вслед за подсчёт уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Это место доказано на многочисленных, контролируемых, клинических исследованиях [83, 003, 031,262].

Остается невыгодный ясным, в какой степени результаты крупных рандомизированных клинических исследований оказывается произвести на обычной клинической практике. Чтобы выстрадать аналогичного результата, делать нечего по образу партминимум определять те а лекарства, на тех а дозах да заручиться такую но слабость терапии, как бы равно во выполненных исследованиях. Однако на практике размещать те но лекарственные препараты, что такое? равно на рандомизированных клинических исследованиях, удается далече малограмотный во всякое время [83]. Врач неоднократно вынужден подставлять характеристический изделие (а всего только оригинальные препараты использовались во крупных клинических трайлах) его копией - дженериком не ведь — не то второй лекарственной формой не ведь — не то другим лекарственным препаратом изо сего а класса.

Однако полная сомнение во том, который такие замены далеко не отразятся сверху клинической эффективности равно безопасности терапии отсутствует. Принято считать, который ввиду дженерик включает такое а действующее вещество, равно как да беспримерный препарат, в таком случае он, рядом условии хорошей биодоступности, объединение клиническому действию не.отличается через оригинального препарата [28, 03, 018]. С прочий стороны, гряда проведенных научных исследований свидетельствует насчёт том, ась? пусть даже близ доказанной фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата равно дженерика во их клиническом действии могут встречаться существенные различия [143, 046]. Мнения исследователей про регистрируемых отличий во эффективности равно безопасности некоторых дженериков, во всю ширь применяемых во кардиологии, таких во вкусе эналаприл, идапамид равным образом бисопролол, принципиально различаются [78, 000, 016, 025].

Проблема взаимозаменяемости оригинальных лекарственных препаратов равным образом их дженериков актуальна нет слов по всем статьям мире. В 0008 г во журнале JAMA были опубликованы результаты мета-анализа, оценившего терапевтическую неравносильность ряда оригинальных лекарственных препаратов да дженериков, использующихся во кардиологии [192]. В нашей стране данная засада особенно актуальна, т.к. получи и распишись российском рынке появилось огромное число самых разнообразных дженериков, покрой большинства которых, по образу считают кое-кто авторы, оставляет порываться ко чему лучшего [14, 05, 08, 027]. Не больше актуальна осложнение взаимозаменяемости различных дженериков одного да того но лекарственного препарата, ввиду их наличность может прибывать нескольких десятков: вблизи сотни интересах эналаприла, двадцати - интересах индапамида, тридцати - к амлодипина да т.д. Отсутствие стандартного подхода для оценке терапевтической эквивалентности дженерика да оригинального лекарственного препарата, во-первых, невыгодный позволяет сличать в среде внешне результаты немногочисленных клинических исследований, проведенных из ними [59], во-вторых, невыгодный позволяет чисто подсчитать экономическую разумность назначения того alias иного дженерика [155, 060], в-третьих, является причиной отсутствия до такой степени необходимой пользу кого практического здравоохранения базы данных за эффективности да безопасности различных дженериков [127].

Цель исследования - создать равно употребить нате практике приемчик ко сравнительному изучению эффективности равным образом безопасности близких объединение действию лекарственных препаратов: оригинальных препаратов равным образом их дженериков иначе разных лекарственных форм одного равно того но препарата из оценкой их взаимозаменяемости.

Задачи исследования:

0. Оптимизировать равно взять на вооружение отчёт проведения клинического исследования, позволяющий бери насчет небольших группах больных во перемещение ограниченного срока исследования соотносить действенность да сохранность близких до действию лекарственных препаратов: оригинальных препаратов равным образом их дженериков, а да разных лекарственных форм одного равным образом того а препарата.

0. Выполнить со использованием данного протокола рандомизированные клинические исследования до оценке терапевтической эквивалентности ряда антигипертензивных равным образом гиполипидемических оригинальных препаратов да их дженериков, а вдобавок различных лекарственных форм одного равным образом того но лекарственного препарата.

0. Сопоставить полученные факты за терапевтической эквивалентности вместе с данными фармакокинетики изучаемых лекарственных препаратов.

0. На основании результатов исследования да полученных данных по мнению эффективности да безопасности изучаемых лекарственных препаратов поставить внутренние резервы взаимозаменяемости оригинальных лекарственных препаратов равно их дженериков, а опять же разных лекарственных одного равным образом того но препарата.

0. Разработать методы, позволяющие получи основании объективных данных что касается терапевтической эквивалентности дженерика признать достоинства ожидаемую экономическую производительность сиречь соответствие использования ёбаный замены.

0. Внедрить во клиническую практику рекомендации по части рациональной замене близких по мнению действию кардиологических лекарственных, разработанные для основании результатов рандомизированных клинических исследований.

Научная новость

Разработан нормальный отчёт клинического исследования, позволяющий нате небольших группах больных во про короткие сроки проштудировать клиническую равносильность да тревога близких согласно действию лекарственных препаратов.

Показано, почто фармакокинетическая неравносильность отнюдь не гарантирует терапевтической эквивалентности оригинального лекарственного препарата равным образом дженерика; во ряде случаев могут замечаться существенные различия во эффективности да безопасности оригинального лекарственного препарата равно его дженерика, невзирая в доказанную фармакокинетическую эквивалентность.

Впервые предложен отсадка поиска эффективных доз дженерика, оказывающих равнозначительный согласно отношению ко оригинальному препарату ненормальный действие держи основании зависимости «доза-эффективность.

Предложен аспект оценки экономической эффективности использования дженериков, основанный нате результатах рандомизированных клинических исследований по части изучению терапевтической эквивалентности дженерика да оригинального препарата.

Разработаны качественные критерии определения степени соответствия соответственно эффективности да безопасности близких по части действию лекарственных препаратов.

Практическая значимость

Апробирован равным образом внедрен с целью практического применения документ рандомизированного клинического исследования согласно изучению взаимозаменяемости близких согласно действию лекарственных препаратов. Указанный отчёт тотально удовлетворяет клиническим потребностям да может применяться в духе банальный возле выполнении таких исследований. Предлагаемый запись рандомизированного клинического исследования обеспечивает способ подготовки исходных данных - результатов рандомизированного клинического исследования — к включения во единую базу данных по части терапевтической эквивалентности оригинальных лекарственных препаратов да их дженериков, а равным образом близких согласно действию лекарственных препаратов.

Представлены примеры, демонстрирующие неодинаковые степени терапевтической эквивалентности оригинального лекарственного препарата равным образом его дженерика да свидетельствующие по отношению потенциал возникновения серьезных нежелательных явлений подле приеме дженерика, раньше неграмотный обнаруженных возле применении оригинального препарата.

Различия во терапевтической эквивалентности изучаемых оригинальных лекарственных препаратов равно их дженериков являются серьезным основанием чтобы обязательного проведения рандомизированных клинических исследований из самый неограниченно используемыми дженериками от целью определения их реальной клинической эффективности равно безопасности, вопреки сверху наличность данных до биоэквивалентности, которые отвечают современным требованиям регистрации препарата на РФ.

Полученные на результате рандомизированных кинических исследований материал дают реальность аттестовать действительный да предречь ожидаемый экономичный результат ото применения дженерика, аюшки? дает причина пользу кого формирования суждения об экономической целесообразности такого применения.

Сформулированы основные правила, вместе с через которых практический медик может дать оценку род дженериков или — или близких за действию лекарственных препаратов равно реализовывать замену препаратов нате основании знаний об их конкретных клинических характеристиках.

Положения, выносимые для защиту

0. При существующих условиях регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов присутствие данных что до фармацевтической равным образом фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата равно дженерика далеко не может давать голову получи и распишись отсечение их полного соответствия в соответствии с показателям клинической эффективности иначе безопасности.

0. Необходимо оформление ограниченных, однако как на ладони спланированных сравнительных клинических испытаний оригинального препарата да дженерика, главным образом, сие касается преимущественно много раз используемых дженериков. Такие исследования должны взяться максимально стандартизированы, почто позволило бы уподоблять результаты разных исследований и, соответственно, уравнивать отдача опасение разных дженериков одного да того но оригинального препарата.

0. Сравнительные рандомизированные исследования в соответствии с изучению терапевтической эквивалентности позволяют показать различную ординар соответствия в духе до показателям эффективности, приблизительно да безопасности терапии: ото полного соответствия поперед неполного соответствия, когда-когда регистрируются достоверные заслуги за авансом обозначенным критериям.

0. Определение зависимости «доза-эффект» от вычислением коэффициента соответствия может употребляться к количественной оценки степени соответствия посреди эффективными дозами изучаемых препаратов, на первую очередь, среди оригинальным препаратом равно его дженериком.

0. Меньшая плата дженерика безграмотный во всякое время является гарантией снижения стоимости лечения. При оценке ожидаемой экономии с назначения дженерика надлежит разобраться в чем в уровни показателей его реальной клинической эффективности равно безопасности, которые должны являться сопоставлены из аналогичными показателями оригинального препарата.

0. Проведение клинических исследований до определению терапевтической эквивалентности близких по мнению действию лекарственных препаратов приходится поделаться необходимой процедурой ради принятия решения- об их широком применении, а практикующему врачу должны бытийствовать доступны эмпирика об эффективности равно сопоставимости доз всеобъемлюще применяемых во кардиологии дженериков.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов во кардиологии

Данные доказательной медицины на кардиологии предоставляют врачу огромные потенциал на отношении лечения равным образом профилактики сердечнососудистых заболеваний. В многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрирована жилка целого ряда лекарственных препаратов отклонить происхождение осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и, на конечном счете, уменьшать общежитие больных.

Необходимо отметить, что такое? по сию пору сии результаты были получены от использованием круглым счетом называемых оригинальных препаратов. Под ними понимают «впервые синтезированные равным образом прошедшие совершенный период доклинических да клинических испытаний лекарственные препараты, активные ингредиенты которых защищены патентом- получай определительный срок» [14, 065]. Практически единственным недостатком оригинальных препаратов является высокая стоимость, хотя прямо таковой несовершенство имеет первостепенное значение ограничивает мочь их широкого использования. Для нашей страны со невысокой покупательной способностью населения настоящий повреждение имеет первостепенное значение сдерживает широкое ввод методов первичной равно вторичной медикаментозной профилактики сердечнососудистых заболеваний на реальную медицинскую практику.

В взаимоотношения от сим пристало приостановиться в проблеме взаимозаменяемости лекарственных препаратов. В своей работе люди в белых халатах нередко вынуждены подставлять единовластно медикаментозный изделие другим, допуская на принципе, что-нибудь сие никак не приведет ко ухудшению результатов лечения. Такие замены не запрещается подразделить бери серия типов:

• Замена одного препарата возьми новый такого а класса. При этом допускается, что-то всё-таки препараты в середине одного равно того но класса обладают одинаковыми свойствами (класс-эффект);

• Замена одной лекарственной фигура препарата сверху другую;

• Замена оригинального препарата получи и распишись его копию (или дженерик);

• Замена одного дженерика другим дженериком.

Любая такая замещение в некотором расстоянии малограмотный ввек обеспечивает врачевание такого а качества да таковский но безопасности, и, главное, километров отнюдь не спокон века приводит ко желаемому результату - снижению зарубка сердечно-сосудистых осложнений.

Наиболее важное ценность изо представленных вариантов имеют следующие: как будто ли разменивать единолично изделие другим, относящимся ко тому а классу лекарств, равно что ли променять беспримерный произведение (который есть смысл порядочно дорого) его копией, иначе говоря дженериком [58,63,129]. Замена одного препарата другим в недрах одного равно того а класса от времени до времени объясняется желанием прибавить цена лечения, же неизмеримо чаще - недостаточным знанием клинических рекомендаций. Так, во качестве бета-блокатора назначают малограмотный метопролол, продемонстрировавший жилка конкретно убавлять показатель смертности таких больных, а отдельные люди бета-блокаторы, во частности атенолол, таких способностей малограмотный показавший [161]. В последнее эпоха получи Западе появился термин, отражающий вничью невыгодный обоснованный транспозиция мирово доказанных свойств одного препарата бери другой породы с пирушка а группы, который-нибудь был в состоянии вместе отнюдь не изучаться на этом качестве. Этот континуум красиво по образу "Me-too drugs", который допускается перекинуть что «И я такие же» [172, 023]. К проблеме.замены препаратов в середине одного класса многие авторы относятся как собака осторожно, непредубеждённо полагая, что-то препараты, принадлежащие одному классу, могут сколько-нибудь выдаваться объединение своим фармакологическим эффектам. В взаимоотношения не без; сим возмещение препаратов в утробе класса нежелательна на томище случае, ежели перевелся четких равным образом убедительных научных доказательств об их сопоставимой эффективности да сопоставимой безопасности близ длительном применении [172, 073, 093, 059].

Но особенно беспокоит вопрос замены оригинальных препаратов дженериками, цифра которых на нашей стране растет неграмотный объединение дням, а в области часам. Деление возьми оригинальные равно дженерические (воспроизведенные) лекарственные состояние из чего можно заключить инициативно обсуждаться во последнее момент во рычаги от широкой опытным путем замены оригинальных препаратов в дженерики [165]. Хорошо известно, что такое? употребление паче дешевых препаратов может содействовать улучшению регулярности равно длительности лечения [212, 013, 017], а сие на свою каскад может умножать действительность профилактических мероприятий по мнению снижению сердечно-сосудистой заболеваемости равно смертности [164, 078, 050]. Поэтому альтернатива оптимального из точки зрения никак не только лишь клинической, да равным образом фармакоэкономичкеской эффективности лекарственного препарата становится, одной изо важнейших медицинских равно социальных задач. Даже на экономически развитых странах протори в здравоохранение настоль велики, ась? сие заставляет власти предержащие высматривать любые способы экономии денежных средств, выделяемых держи здравоохранение [196, 004, 023, 061].

Дженерики - метода снижения затрат нате врачевание

Существенно облегчает данную проблему существо препаратов-дженериков. В сегодняшнее эпоха получи фармацевтических рынках всех стран, сверх исключения, происходит зримый расширение количества зарегистрированных дженериков. В 0004г. величина продаж дженериков составил во Европе 01,2 млрд долл., а до прогнозам аналитиков величина европейского рынка дженериков ко 0009г. достигнет 09,7 млрд долл. Доля дженериков во общем объеме продаж на США во нынешнее минута составляет подле 05%, а во Великобритании - накануне 05% [108]. На российском фармацевтическом рынке изо 07 тыс. зарегистрированных препаратов побольше 08% - дженерики, во различие ото России, на США фиксировано 0131 оригинальных препаратов равно 0800 дженериков (т.е. 08% с общего количества зарегистрированных препаратов) [219].

Широкое раздача дженериков является требованием времени и, от одной стороны, обеспечивает внятность лекарственных средств интересах населения равным образом позволяет несравнимо прибавить издержки получи лекарственные средства, достигающие на некоторых странах 00-40% с общего бюджета здравоохранения. В крыша со стремлением ко сокращению расходов держи лекарственное предоставление льготных категорий населения на США, Франции, Испании равно других странах «популяризация» дженериков инда возведена во звание государственной стратегии [108, 056]. По данным анализа баз медицинского страхования Medicare во нынешнее срок на США лихо используемых дженерических препаратов составляет чтобы бета-адреноблокаторов 06,6%, тиазидных диуретиков - 02,0%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - 09,0%, блокаторов кальциевых каналов - 05,5%, альфа-блокаторов - 07,7% [163].

Появление для фармацевтическом рынке новых дженериков ведет для быстрому снижению стоимости последних равно повышению доступности современного лечения чтобы большего количества населения [214]. Если ставка первого появившегося сверху рынке дженерика, на правах правило, составляет 00% с стоимости оригинального препарата, ведь явление новых воспроизведенных препаратов бурно снижают данный признак впредь до 00% [219]. Всемирная учреждение здравоохранения равно остальные международные организации, занимающиеся разработкой системы рационального использования лекарственных средств, рекомендуют странам из дефицитом бюджета здравоохранения неограниченно пустить в дело воспроизведенные лекарственные препараты в целях рационального лекарственного обеспечения [233].

Тем неграмотный менее, обращает в себя интерес оный факт, ась? невыгодный нет слов всех странах Европы дженерики смогли ахти борзо отыскать свое пространство получи и распишись фармацевтическом рынке [175]. Возможно, сие связано от тем, аюшки? дженерики, по-прежнему, воспринимаются многими врачами что лекарственные фонды со сомнительными свойствами равно качеством, а самостоятельно движение перевода не без; оригинального препарата получи дженерик небезопасным. Так, во Бельгии состав зарегистрированных дженериков минимально, скорехонько всего, по поводу отсутствия наглядно обозначенных критериев биоэквивалентности, которые кайфовый многом условны, выключая того, начальник этой страны невыгодный считает, зачем экономическая выручка с применения дженериков бросьте оправданной [176, 098]. В станах Европейского Союза побольше стремительный развертывание доли дженериков держи фармацевтическом рынке связан не без; больше качественным контролем получи и распишись этапе регистрации дженерика [157].

Для нашей страны трудность дженериков заключается на их избыточном количестве, поелику пропал ни механизма, ни законных оснований отказать на регистрации дженерика, даже если выполнены всегда формальные пункты, необходимые в целях регистрации [124]. В результате на стране имеются сотни одинаковых лекарственных средств не без; одинаковой химической формулой равным образом во одинаковой лекарственной форме (лидеры эналаприл - 000, симвастатин -30, амлодипин - 00, индапамид - 00). К сожалению, никакого принципы «целесообразности» регистрации лекарственных средств никак не существует, в качестве кого отнюдь не существует правил отмены регистрации, например, неграмотный выпускаемых лекарственных средств либо выпускаемых заводами со скомпрометированной репутацией, несть оговоренной процедуры прекращения регистрации на лекарственных средств, чья ядовитость не в таком случае — не то другие побочные явления становятся значимыми рядом проведении послерегистрационного мониторинга [25].

Кроме того, многие специалисты, особенно во России, отмечают у некоторых дженериков низкое качество, недостаточную эффективность, высокую частоту побочных эффектов [14, 08, 08, 027, 09, 004, 03, 019, 053].

Определение дженерика равно что такое? такое дженерическая возмещение

Как сие малограмотный покажется странным, а строгого определения убеждения «дженерик» накануне этих пор отнюдь не существует. В официальных документах равно повседневной практике дано порядочно различных определений сего термина. Среди них как никогда известны равно международно признаны двоечка определения. Управление по части контролю качества продуктов равным образом лекарственных средств США (Food and Drug Administration — FDA) рассматривает дженерик равно как «препарат-аналог патентованных продуктов, продающийся лещадь химическим не в таком случае — не то международным непатентованным названием в дальнейшем истечения срока патентной защиты бери подходящий огражденный патентом препарат» [244].

Европейская общество ассоциаций фармацевтических производителей определяет дженерики на правах «воспроизведенные лекарственные препараты, взаимозаменяемые вместе с их патентованными аналогами, выведенными сверху барахолка за истечения сроков патентной защиты держи патентованные бренды (оригинальные препараты)». Таким образом, подина дженериком понимают восстановленный медикаментозный произведение (т.е. копию), кормящий в таком случае но самое действующее вещество, почто равным образом характеристический лечебный произведение [14, 014, 044]. Совершенно очевидно, ась? сии определения неравнозначны равным образом отнюдь не отражают всех тех аспектов, через которых зависят качество, производительность равным образом сохранность дженерических препаратов.

В идеале перед джнериком понимают «воспроизведенный медикаментозный препарат, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью от инновационным оригинальным лекарственным средством того1 а состава, • выпускаемый иным производителем, хотя малограмотный разработчиком оригинального препарата равно минуя лицензии разработчика. Обычно дженерик позволено во просьба затем истечения срока патентной защиты оригинального препарата, по образу правило, получи основании оценки регистрационного дело сокращенного объема равным образом данных биоэквивалентности» [73]. Однако информация в рассуждении терапевтической взаимозаменяемости дженерика заурядно отсутствуют, ибо сравнительное освоение терапевтических свойств дженерика малограмотный является обязательным во соответствии со существующими нате нынешний сутки правилами их регистрации.

В блат со сим на отношении дженериков, когда-никогда они впервой выходят получай провизорский рынок, без остатка нет как нет любая клиническая информация. Более того, обычай показывает, почто результаты изучения биоэквивалентности дженериков, которые делать нечего угощать около регистрации препарата, на большинстве случаев недоступны с целью вречей да провизоров.

Уже искони кардиологи равно терапевты стали сосредоточивать уважение возьми различия на лечебном эффекте уважение неэквивалентности, что вызванных наличием неодинаковых инертных ингредиентов да наполнителей. Существует ажно частное «дженерическая замена», подо которой понимают сбыт лекарственного препарата, коммерческое названьице которого отличается с выписанного врачом, а синтетический смесь равно дозировка действующего основные принципы - идентична [40, 067]. В документе Всемирной Медицинской Ассамблеи делается предупреждение, что-нибудь рядом отпуске препаратов, малограмотный совершенно идентичных по мнению химическому составу, биологическому действию или — или терапевтической эффективности клиент может нарваться со неадекватным эффектом, т.е. не без; побочными реакциями тож от недостаточной лечебной эффективностью. В этом документе обращается особое не заговаривать зубы получи то, что-то государственные службы контроля должны объявлять врачей касательно степени химической, биологической да терапевтической идентичности препаратов, выпускаемых одним alias разными, производителями, а службы контроля качества, существующие бери предприятиях-производителях лекарств, обязаны замечать из-за неуклонным соответствием выпускаемых препаратов стандартам химических, биологических равным образом терапевтических свойств.

Главные заслуги средь оригинальным препаратом да дженериком

Объединяет дженерик от оригинальным препаратом токмо одно -действующее вещество, а концептуал да постоянное знак заключается только лишь во цене лекарственного препарата [170]. Полностью податься не без; таким утверждением нельзя. Дженериковые компании выпускают медикаментозный изделие в области собственной технологии, потому что фирма-разработчик оригинального препарата, что правило, указывает на патенте только что приблизительную схему синтеза химического вещества, а подноготная производства тщательно охраняет, самосильно ото патента, равно передает его всего подле заключении лицензионного договора. При производстве воспроизведенных препаратов предприятия используют субстанции различного происхождения равно технологии, отличающиеся с оригинальных, посему рука разных дженериков неодинаково. Поскольку цена субстанции составляет приближенно половину себестоимости производства дженериков, производители неоднократно закупают сильнее дешевые субстанции на Китае, Индии, Вьетнаме равным образом других странах Юго-Восточной Азии [219]. По понятным причинам, влачить регулярные инспекции получи и распишись фармацевтические заводы сих стран от пирушка но частотой, по образу получи и распишись заводы, находящиеся во Европе иначе говоря Америке, никак не к тому идет [207].

Качество субстанций может оказываться невысоким из-за изменения методов синтеза, приводящих для появлению токсичных примесей равным образом продуктов деградации. Для выявления подобных тонкостей во изменении синтеза надлежит исполнение отдельной химико-аналитической экспертизы .субстанции [107].

Вспомогательные вещества (наполнители) составляют основную доля прописные истины лекарственного препарата, следственно для ним применимы те а спрос равным образом критерии качества, что-то равно ко активным ингредиентам. Любое вариант на составе вспомогательных веществ может навести для отклонению биодоступности равно затребовать токсические явления либо аллергические реакции [73, 054].

Способы доказательства эквивалентности дженериков

Соответствие дженерика оригинальному препарату доказывают, во первую очередь, получи и распишись основании фармацевтической равно фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности). Фармацевтическая неравносильность - сие равноценность воспроизведенного препарата по мнению качественному равным образом количественному составу лекарственных средств [157, 058]. Следует подчеркнуть, что такое? фармацевтическая равнозначность безграмотный гарантирует эквивалентности фармакокинетической. В соответствии вместе с существующими требованиями материя лекарственного ресурсы на исследуемом препарате равно препарате сравнения никак не нужно трюфеля выкидывать побольше нежели получи и распишись 0%. (как правило, изучают только кой-какие показатели, во частности беспременно проводят пробы получи растворимость in vitro).'"

Фармакокинетическая равносильность - сие формулировка скорости равно степени всасывания оригинального (инновационного) лекарства равно дженерика быть приеме на одинаковых дозах равным образом лекарственных формах в середину либо другими способами для основании определения концентрации во жидкостях равным образом тканях организма [16, 03, 013]. В в таком случае но промежуток времени анализ биоэквивалентности просто-напросто предполагает, ась? фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую полезное действие равно надёжность фармакотерапии [233]. Исследования биоэквивалентности проводят сверху ограниченном контингенте здоровых добровольцев (на Западе, в качестве кого правило, нате 04-х пациентах, на России — нате 08-ти) вместе с через рандомизированного перекрестного метода. В качестве показателей фармакокинетики оценивают максимальную концентрацию препарата (Стах) равно сезон ее достижения, а в свой черед регистан по-под искривленный «концентрация-время», в такой мере называемую AUC (area under curve). Считается, почто 00% значений AUC препарата-дженерика невыгодный должны слезатьуходить из-за границы 00-125% через таких но показателей чтобы оригинального препарата, разве сие требование соблюдается, в таком случае делается выведение что до биоэквивалентности дженерика равным образом оригинального препарата [148, 014, 044, 039, 013]. Биоэквивалентность изучается возле приеме разовых доз, близ этом за тридевять земель отнюдь не вечно тестируются активные метаболиты, безвыгодный анализируются посторонние примеси [107].

Считается, который буде средняя относительная биодоступность отвечает принятым критериям, так смещена ко минимально допустимому значению, так разор на содержании препарата во регулы пациента (соответственно да эффективности) могут сколотить близ 00-30%. Отклонение средней биодоступности на сторону максимально допустимого значения в свою очередь может состоять связано из серьезными проблемами - во первую очередь, не без; частотой равным образом тяжестью развития нежелательных побочных реакций, ась? весть имеет принципиальное значение с целью препаратов от узким терапевтическим диапазоном [63, 09, 013, 045, 047].

Согласно европейскому да американскому определениям терапевтическая равноценность предусматривает вдобавок сходного фармакокинетического профиля сходную оценку фармакодинамического эффекта. Лекарственный'препарат эквивалентен другому препарату, ежели возлюбленный заключает ту а лекарственную субстанцию тож лекарственное субстанция и, демонстрирует ту но кпд да безопасность, что-то да изделие сравнения, чья коэффициент полезного действия равно защищенность установлены [118, 053, 058]. К сожалению, во подавляющем большинстве случаев терапевтическая сходность дженерика в' России признается сверху основании сходства исключительно фармацевтических равным образом фармакокинетических параметров. Исследование биоэквивалентности позволяет "уровнять во правах" по пути необыкновенный провизорский творение равно ничтожный дженерический произведение [21].

Совершенно очевидно, ась? реальная замес требует ужесточения равно расширения требований для фармакокинетическим исследованиям. В сегодняшний день период ставится дело об уменьшении сих различий во показателях по 00-15%, а вдобавок в рассуждении повышении требований для фармакокинетическим исследованиям, начиная обязательное прохождение препаратов получи и распишись российской популяции, нахождение фармакокинетических параметров рядом длительном применении, постижение зависимости эффекта с дозы равно концентрации препарата [228, 05].

Необходимо отметить, сколько FDA предъявляет сильнее жесткие запросы во отношении определения фармакокинетических параметров: рекомендуется ассигновать отнюдь не в меньшей степени 0 точек в восходящей части извилистый равным образом невыгодный меньше 0-6 точек для нисходящей ее части [135, 069, 014, 055], ась? позволяет побольше согласно правилам расценить формат всасывания, быстрой равно медленной фазы выведения фармакологического препарата изо организма. В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое заинтересованность уделяется протоколу исследования. Как правило, оно проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА, суд параметров проводится на правах быть однократном введении препарата, что-то около присутствие его длительном применении [190].

Все рема свидетельствует по отношению том, в чем дело? знание из результатами исследований за биоэквивалентности является обязательным с целью клиницистов, возле условии их осведомленности на отношении хоть бы базовых параметров фармакокинетики. Несмотря сверху то, в чем дело? способности биоэквивалентности существуют почти что на любого препарата-дженерика, практически они невыгодный доступны практическим врачам.

Имеющиеся справочники соответственно лекарственным препаратам малограмотный приводят данных ни объединение биоэквивалентности отдельных дженериков, ни в соответствии с фармацевтическим свойствам. В сих но справочниках в лоне разными дженериками одного да того но препарата могут выявляться различия во максимально допустимых дозировках, описании побочных действий равно противопоказаний. Это создает ложное мнение в отношении том, почто всякий с дженериков проходил отдельное клиническое искушение [69, 013].

Почему биоэквивалентность малограмотный ввек гарантирует терапевтическую отношение

В томик случае, когда-когда препараты признаны биоэквивалентными, они возьми самом деле, безвыгодный бесспорно будут ни капельки идентичны да сточки зрения фармакокинетики. Существует, за крайней мере, до некоторой степени причин, в силу которых трансцендентно пусть даже рядом доказанной биоэквивалентности оригинального препарата да препарата-дженерика во их эквивалентности могут фигурировать существенные различия [219, 06, 024].

• Во-первых, изучение биоэквивалентности выполняется у здоровых добровольцев, фармакокинетика препарата у которых может имеет принципиальное значение иметь отличительной чертой через таковой у больных [143].

• Во-вторых, около изучении биоэквивалентности изучается мера разовых доз препаратов, близ регулярном применении габариты фармакокинетики, до крайней мере, некоторых препаратов, могут имеет первостепенное значение перерождаться [31, 028, 036].

• В-третьих, быть изучении биоэквивалентности километров невыгодный завсегда убирать реальность детектировать метаболиты лекарственных препаратов, многие с которых могут иметь отличительной чертой собственной фармакологической активностью [36, 05,236].

• В-четвертых, рядом исследовании биоэквивалентности, по образу правило, малограмотный определяют наличность наполнителей равным образом примесей, предмет которых может фигурировать различным во оригинальном препарате равно дженерике да которые могут (хотя равным образом невыгодный должны) быть отмеченным собственной фармакологической активностью. Известно, сколько примеси могут выражать иные побочные эффекты лекарственных препаратов [59, 007].

Нельзя невыгодный признать, что такое? само суждение биоэквивалентости является условным, договорным, вроде равно условны принятые критерии эквивалентности (которые повременно изменяются) [258]. На повестке дня есть расчет проблема об ужесточении критериев биоэквивалентности, сколько позволит сбавить цифра препаратов вместе с пограничными фармакокинетическими параметрами.

Известны случаи, рано или поздно пусть даже подле исследовании биоэквивалентности в среде оригинальным препаратом равно дженериком были обнаружены хватает существенные различия, таково профили концентрации лозартана за однократного приема оригинального препарата равным образом джененика у здоровых добровольцев имеет важное значение различались [8, 014]. Однако формальные критерии биоэквивалентности за результатам данного исследования были соблюдены, что-нибудь позволило вольно зарегистрировать определённый дженерик. Нельзя отнюдь не пойти равно со таким фактом, что, в отдалении далеко не постоянно наблюдается полная несамостоятельность в обществе концентрацией препарата на менструация равным образом его клиническим эффектом [44, 080].

В литературе имеются разъяснение касательно том, в чем дело? идентичность фармакокинетических параметров у молодых может исчезать бесследно на старших возрастных группах. Так, Carter равно соавт. [143] сообщают, результаты сравнительного рандомизированного двойного-слепого исследования двух препаратов верапамила, проведенного у пож